Disección del Microambiente Tumoral en Tumores Pediátricos Sólidos para Mejorar la Terapia Celular Adoptiva (MOST)

Los tumores sólidos pediátricos presentan una baja carga mutacional, disponibilidad limitada de neoantígenos y escasa infiltración de linfocitos infiltrantes de tumor (LIT) dentro del microambiente tumoral (TME), características que reducen la efectividad de las inmunoterapias en niños. Sin embargo, los tumores pediátricos expresan un subgrupo de antígenos que pueden aprovecharse como dianas. Estimular la respuesta de los linfocitos T contra estos antígenos podría superar las barreras inmunosupresoras. La adopción de terapias basadas en linfocitos T citotóxicos (LTC) representa una estrategia prometedora.

Se analizaron un total de 42 neoplasias, incluyendo: 8 neuroblastomas, 7 sarcomas, 4 nefroblastomas, 1 carcinoma renal, 2 rabdomiosarcomas, 5 linfomas, 2 carcinomas ováricos, 4 teratomas, 2 tumores tiroideos y 7 otros tumores raros. Se conservaron células primarias de estos tumores, lo que resultó en la estabilización de 5 líneas celulares utilizadas para estudios funcionales in vitro.

Actualmente, se han expandido 4 líneas de LTC específicas de tumor derivadas de donantes adultos sanos; las células T específicas de antígenos tumorales mostraron la capacidad de reconocer y eliminar líneas celulares tumorales comerciales así como líneas de tumores pediátricos estabilizadas de osteosarcoma, nefroblastoma y neuroblastoma. En particular, el biorreactor G-Rex permitió una mayor expansión de los LTC manteniendo un amplio espectro de especificidad para la mayoría de los antígenos tumorales y un fenotipo linfocitario con una composición aumentada de células T de memoria temprana, correlacionado con una mayor persistencia in vivo.

Los resultados demuestran que el uso de biorreactores representa un avance significativo en la producción de LTC específicos para antígenos de tumores pediátricos. La capacidad de los LTC derivados de biorreactores para expresar marcadores de memoria temprana y activación los hace particularmente prometedores para aplicaciones clínicas, donde la persistencia y la eficacia son factores clave.

Con base en los resultados presentados, se profundizará en el análisis de la persistencia in vivo y las capacidades citotóxicas en modelos preclínicos, con el objetivo de confirmar la eficacia de las células producidas.

El objetivo principal del proyecto es desarrollar protocolos de expansión para LTC específicos de antígenos de tumores pediátricos, proponiendo protocolos innovadores para la expansión ex vivo de LTC dirigidos a antígenos de tumores pediátricos.

Finalmente, estandarizar el proceso a gran escala podría ser otro objetivo necesario para trasladar estos hallazgos a aplicaciones clínicas prácticas mejorando la inmunoterapia en el cáncer pediátrico con beneficios evidentes para los niños afectados y sus cuidadores.