Disseksjon av tumor-mikromiljøet i solide pediaatriske tumorer for å forbedre adoptere celleterapi (MOST)

Pediatriske solide svulster har lav mutasjonsbyrde, begrenset tilgjengelighet av neo-antigener og dårlig infiltrasjon av tumor-infiltrerende lymfocytter (TIL) i tumormikromiljøet (TME), egenskaper som reduserer effektiviteten av immunterapier hos barn. Imidlertid uttrykker pediatriske svulster en undergruppe av antigener som kan utnyttes som mål. Stimulering av T-lymfocyttresponsen mot disse antigenene kan overvinne immunosuppressive barrierer. Bruken av terapier basert på cytotoksiske T-lymfocytter (CTL) representerer en lovende strategi.

Totalt 42 neoplasi ble analysert, inkludert: 8 neuroblastomer, 7 sarkomer, 4 nefroblastomer, 1 nyrekreft, 2 rabdomyosarkomer, 5 lymfomer, 2 eggstokkkreft, 4 teratom, 2 skjoldbruskkjertelsvulster og 7 andre sjeldne svulster. Primærceller fra disse svulstene ble bevart, noe som resulterte i stabilisering av 5 cellinjer brukt til funksjonelle studier in vitro.

For tiden er 4 svulstspesifikke CTL-linjer avledet fra friske voksne donorer blitt ekspandert; svulstantigenspesifikke T-celler viste evne til å gjenkjenne og drepe kommersielle svulstcellelinjer så vel som stabiliserte pediatriske svulstlinjer fra osteosarkom, nefroblastom og neuroblastom. Spesielt muliggjorde G-Rex bioreaktoren større ekspansjon av CTL-er samtidig som den opprettholdt et bredt spekter av spesifisitet for de fleste svulstantigener og en lymfocyttfenotype med en økt sammensetning av tidlige minne-T-celler, korrelert med større persistens in vivo.

Resultatene demonstrerer at bruken av bioreaktorer representerer en betydelig fremgang i produksjonen av CTL-er spesifikke for pediatriske svulstantigener. Evnen til CTL-er avledet fra bioreaktorer til å uttrykke tidlig minne og aktiveringsmarkører gjør dem spesielt lovende for kliniske applikasjoner, hvor persistens og effektivitet er nøkkelfaktorer.

Basert på de presenterte resultatene vil analysen av in vivo-persistens og cytotoksiske kapasiteter i prekliniske modeller bli fordypet, med mål om å bekrefte effektiviteten til de produserte cellene.

Hovedmålet med prosjektet er å utvikle ekspansjonsprotokoller for CTL-er spesifikke for pediatriske svulstantigener, og foreslå innovative protokoller for ex vivo-ekspansjon av CTL-er rettet mot pediatriske svulstantigener.

Til slutt kan standardisering av storskala-prosessen være et annet nødvendig mål for å oversette disse funnene til praktiske kliniske applikasjoner som forbedrer immunterapi ved pediatrisk kreft med tydelige fordeler for berørte barn og omsorgsgivere.