ZZSW-01:n turvallisuus ja teho uusiutuneissa/refraktaarisissa B-soluviljaimissa

Osallistumiskriteerit:

Osallistujien on täytettävä kaikki seuraavat osallistumiskriteerit:

1. Ikä ≥18 vuotta, sukupuolirajoituksia ei ole.
2. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskykytila 0-2.
3. Odotettu elinaika ≥3 kuukautta.

4. Histologisesti tai sytologisesti vahvistetut CD19-positiiviset uusiutuneet tai lääkkeille vastustuskykyiset B-solumuodot WHO:n luokituksen mukaan, mukaan lukien:

   Uusiutunut/vastustuskykyinen B-NHL: potilaat, joilla on epäonnistunut vähintään kahdessa aiemmassa hoitolinjassa, jotka eivät siedä toisen linjan hoitojen myrkyllisyyttä tai eivät ole kelvollisia autologiseen kantasolusiirtoon, mukaan lukien mutta ei rajoittuen diffuusi suurisoluiseen B-solulymfoomaan (DLBCL) ei toisin määritelty, DLBCL/korkea-asteinen B-solulymfooma MYC- ja BCL2-uudelleenjärjestelyillä, korkea-asteinen B-solulymfooma ei toisin määritelty, primaarinen mediastinaalinen B-solulymfooma, manttelisolulymfooma, asteen 3b follikulaarinen lymfooma ja indolentista B-NHL:stä muuntunut suurisoluinen B-solulymfooma.

   Uusiutunut/vastustuskykyinen prekursor B-ALL: potilaat, joilla on uusiutuminen toisen linjan hoidon jälkeen saavutetusta CR:sta tai jotka eivät saavuta CR/CRi toisen linjan hoidon päätyttyä.

5. Uusiutuneelle/vastustuskykyiselle B-NHL:lle: vähintään yksi tutkijan arvioima mitattava leesio (esim. imusolmuke, jonka pitkä akseli >15 mm tai ekstranodaalinen leesio, jonka pitkä akseli >10 mm).

   Uusiutuneelle/vastustuskykyiselle prekursor B-ALL:lle: perustason luuytimen blasteista ≥5%.

6. Riittävä elinten toiminta alla määriteltynä (ei verikomponenttien tai hemopoietisten kasvutekijöiden antamista 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta):

   Hematologia:

   Uusiutunut/vastustuskykyinen B-NHL: ANC ≥1,5×10^9/L, trombosyytit ≥75×10^9/L, hemoglobiini ≥70 g/L, absoluuttinen CD8+ T-solumäärä ≥0,3×10^9/L; jos luuytimen osallistuminen on läsnä: ANC ≥1,0×10^9/L, trombosyytit ≥50×10^9/L, hemoglobiini ≥70 g/L.

   Uusiutunut/vastustuskykyinen prekursor B-ALL: ANC ≥1,0×10^9/L (G-CSF-tuki sallittu), trombosyytit ≥50×10^9/L (ei trombosyyttitransfusiota 7 päivän kuluessa), hemoglobiini ≥80 g/L (ei punasolutransfusiota 7 päivän kuluessa); jos luuytimen osallistuminen tai ei remissiossa: ANC ≥0,5×10^9/L (G-CSF-tuki sallittu), trombosyytit ≥30×10^9/L (ei trombosyyttitransfusiota 7 päivän kuluessa), hemoglobiini ≥70 g/L (ei punasolutransfusiota 7 päivän kuluessa). Lisäksi absoluuttinen CD8+ T-solumäärä ≥0,2×10^9/L ja CD19+ B-solujen prosenttiosuus ≥5%.

   Maksan toiminta: TBIL ≤1,5×YLN; ALT ja AST ≤2,5×YLN (≤5×YLN, jos maksan metastasit läsnä).

Munuaisten toiminta: Seerumin kreatiniini ≤1,5×YLN (jos >1,5×YLN, kreatiniinin puhdistus on oltava ≥50 ml/min).

Hyytymistoiminta: INR ≤1,5×YLN ja APTT ≤1,5×YLN; antikoagulaatiohoitoa saavat potilaat voidaan sisällyttää, jos INR ≤2,5×YLN.

Hapenottokyky: Hapen kyllästyminen >92% huoneilman hengityksellä.

7. Aiemmista hoidoista johtuvat ei-hematologiset myrkyllisyydet (lukuun ottamatta tautiin liittyviä) ovat palautuneet enintään asteeseen 1 ennen osallistumista (lukuun ottamatta kaljuuntumista ja enintään astetta 2 neurotoksisuutta kemoterapiasta).
8. Lastensaanti-ikäisillä naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaus testi 7 päivän kuluessa ennen ZZSW-01-infuusiota. Kaikkien hedelmällisten miesten ja naisten on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen. (Lastensaanti-ikäisten naisten määritelmä ja ehkäisymenetelmät on kuvattu liitteessä 1.)
9. Kyky ja halukkuus antaa kirjallinen tietoon perustuva suostumus ja noudattaa tutkimusmenettelyjä, seuranta-arviointeja ja hoitoa.

Poissulkemiskriteerit

Osallistujat, jotka täyttävät minkä tahansa seuraavista ehdoista, jätetään pois tästä tutkimuksesta:

1. Potilaat, joilla on B-solumuotojen CNS-osallistuminen, joka on vahvistettu lumbaalipunktiolla ja/tai MRI:lla CNS-oirein.
2. Potilaat, joilla on eristetty ekstramedullaarinen uusiutuminen B-ALL:sta.
3. Potilaat, joilla on vakavia perinnöllisiä sairauksia tai synnynnäinen hemopoietinen toimintahäiriö.
4. Potilaat, joilla on Burkittin lymfooma/leukemia tai kliininen faasi kroonisessa myelooysisessa leukemiassa (p210 BCR-ABL+).
5. Nykyinen tai aiempi keskushermoston sairauksien historia, mukaan lukien: kouristukset, iskeeminen/verenvuoto cerebrovaskulaarinen sairaus, halvaus, afasia, aivohalvaus, vakava aivovamma, dementia, Parkinsonin tauti, aivoketjutaudit, orgaaninen aivo-oireyhtymä, mielisairaudet tai mikä tahansa autoimmuunisairaus, joka sisältää CNS:n.
6. Saanut kemoterapiaa 2 viikon kuluessa ennen ZZSW-01-infuusiota (lukuun ottamatta intratekaalista kemoterapiaa CNS-leukemian ehkäisyyn, joka on lopetettava ≥1 viikko ennen infuusiota).
7. Aiempi systeeminen immuunipistoksen estäjähoito (esim. anti-PD-1/PD-L1 mAb) alle 3 puoliintumisajan kuluessa ennen ZZSW-01-infuusiota; tai muu systeeminen antikasvainhoito alle 2 viikon tai 5 puoliintumisajan (kumpi on lyhyempi) kuluessa ennen infuusiota.
8. Systeemisen terapeuttisen kortikosteroidin käyttö 72 tunnin kuluessa ennen ZZSW-01-infuusiota (fysiologiset korvausannokset sallitaan, esim. prednisoni <10 mg/päivä tai vastaava).
9. Saanut kohdennettuja hoitoja tai vastainelääkkeitä (mukaan lukien BiTE:t, vastaine-lääkekonjugaatit) 2 viikon kuluessa tai sytotoksisia hoitoja 1 viikon kuluessa ennen ZZSW-01-infuusiota.
10. Autologinen kantasolusiirto (ASCT) 6 viikon kuluessa ennen ZZSW-01-infuusiota.
11. Mikä tahansa aiempi allogeeninen hemopoietinen kantasolusiirto (allo-HSCT).

12. Tunnettu historia seuraavista sairauksista:

    1. Systeeminen vaskuliitti (esim. Wegenerin granulomatoosi, polyarteriitti nodosa)
    2. Systeeminen lupus erythematosus (SLE)
    3. Aktiiviset tai hallitsemattomat autoimmuunisairaudet (esim. Crohnin tauti, nivelreuma, autoimmuuninen hemolyyttinen anemia)
    4. Primääri tai sekundaari immuunipuutos (esim. HIV-tartunta tai vakavat infektiosairaudet)

13. Näyttöä mistä tahansa seuraavista infektioista:

    1. Krooninen tai aktiivinen hepatiitti B (HBV) -tartunta (lukuun ottamatta HBcAb-positiivista, jossa HBV DNA <500 IU/ml)
    2. Hepatiitti C-virus (HCV) -tartunta
    3. Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tartunta
    4. Kuppatartunta
14. Suuri leikkaus 4 viikon kuluessa ennen seulontaa, jos tutkija katsoo sopimattomaksi osallistumiseen.
15. Samanaikainen aktiivinen pahanlaatuinen kasvain. (Potilaat, joilla on aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet parantuneet ≥2 vuotta sitten, voivat olla kelvollisia).

16. Mikä tahansa seuraavista sydänolosuhteista:

    1. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≤45% (ekokardiografialla)
    2. NYHA-luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
    3. Vakava arytmia, joka vaatii hoitoa, mukaan lukien QTc ≥450 ms miehillä tai ≥470 ms naisilla (QTcB=QT/RR1/2)
    4. Hallitsematon verenpaine (systolinen ≥140 mmHg ja/tai diastolinen ≥90 mmHg), keuhkovaltimoiden korkea verenpaine tai epävakaa rintakipu
    5. Sydäninfarkti, ohitusleikkaus tai stentin asennus 12 kuukauden kuluessa ennen annosta
    6. Kliinisesti merkittävä läppävika
    7. Mikä tahansa muu sydäntauti, jonka tutkija katsoo sopimattomaksi
17. Lymfooma, joka sisältää eteisen tai kammion.
18. Kliiniset hätätilanteet, joita aiheuttavat lymfoomamassojen tukos tai puristus seulonnassa (esim. suoliston tukos, verisuonen puristus).
19. Syvän laskimotromboosin tai keuhkoembolian historia 6 kuukauden kuluessa ennen seulontaa.
20. Yliherkkyys (allergia ≥2 lääkettä tai ruokaa kohtaan) tai tunnettu yliherkkyys tutkittavan tuotteen ainesosiin (yhdiste-elektrolyyttiruiske, 5% ihmisen seerumin albumiini).
21. Saanut eläviä rokotteita 6 viikon kuluessa ennen seulontaa.
22. Hallitsematon aktiivinen infektio seulonnassa (esim. sepsis, bakteremia, fungemia, viremia).
23. Osallistuminen toiseen interventiiviseen kliiniseen tutkimukseen tutkittavilla lääkkeillä 3 kuukauden kuluessa ennen ZZSW-01-infuusiota tai aikomus osallistua toiseen kliiniseen tutkimukseen tai saada ei-protokollan antikasvainhoitoa tutkimuksen aikana.
24. Mikä tahansa muu tila, jonka tutkijan harkinnan mukaan tekee potilaasta sopimattoman osallistumaan.