Veiligheid en werkzaamheid van ZZSW-01 bij recidiverende/refractaire B-cel maligniteiten

Inclusiecriteria:

Deelnemers moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen:

1. Leeftijd ≥18 jaar, geen beperking op geslacht.
2. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) prestatiestatusscore van 0-2.
3. Verwachte overleving ≥3 maanden.

4. Histologisch of cytologisch bevestigde CD19-positieve recidiverende of refractaire B-celmaligniteiten volgens de WHO-classificatie van lymfoïde neoplasieën, waaronder:

   Recidiverende/refractaire B-NHL: patiënten die ten minste twee eerdere therapielijnen hebben gefaald, intolerant zijn voor de toxiciteit van tweedelijnsregimes, of niet in aanmerking komen voor autologe stamceltransplantatie, waaronder maar niet beperkt tot diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) niet anders gespecificeerd, DLBCL/hooggradig B-cellymfoom met MYC- en BCL2-herschikkingen, hooggradig B-cellymfoom niet anders gespecificeerd, primair mediastinaal B-cellymfoom, mantelcellymfoom, graad 3b folliculair lymfoom en getransformeerd grootcellig B-cellymfoom van indolente B-NHL.

   Recidiverende/refractaire precursor B-ALL: patiënten die recidiveren na het bereiken van CR na tweedelijnstherapie, of die geen CR/CRi bereiken na voltooiing van tweedelijnstherapie.

5. Voor recidiverende/refractaire B-NHL: ten minste één meetbare laesie zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijvoorbeeld lymfeklier met lange as >15 mm, of extranodale laesie met lange as >10 mm).

   Voor recidiverende/refractaire precursor B-ALL: baseline beenmergblasten ≥5%.

6. Voldoende orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd (geen toediening van bloedcomponenten of hematopoëtische groeifactoren binnen 14 dagen vóór de eerste dosering):

   Hematologie:

   Recidiverende/refractaire B-NHL: ANC ≥1,5×10^9/L, trombocyten ≥75×10^9/L, hemoglobine ≥70 g/L, absoluut CD8+ T-celaantal ≥0,3×10^9/L; indien beenmerginfiltratie aanwezig is: ANC ≥1,0×10^9/L, trombocyten ≥50×10^9/L, hemoglobine ≥70 g/L.

   Recidiverende/refractaire precursor B-ALL: ANC ≥1,0×10^9/L (G-CSF-ondersteuning toegestaan), trombocyten ≥50×10^9/L (geen trombocytentransfusie binnen 7 dagen), hemoglobine ≥80 g/L (geen erytrocytentransfusie binnen 7 dagen); indien beenmerginfiltratie of niet in remissie: ANC ≥0,5×10^9/L (G-CSF-ondersteuning toegestaan), trombocyten ≥30×10^9/L (geen trombocytentransfusie binnen 7 dagen), hemoglobine ≥70 g/L (geen erytrocytentransfusie binnen 7 dagen). Daarnaast, absoluut CD8+ T-celaantal ≥0,2×10^9/L en CD19+ B-celpercentage ≥5%.

   Leverfunctie: TBIL ≤1,5×ULN; ALT en AST ≤2,5×ULN (≤5×ULN indien levermetastasen aanwezig zijn).

   Nierfunctie: Serumcreatinine ≤1,5×ULN (indien >1,5×ULN, creatinineklaring moet ≥50 mL/min zijn).

   Stolling: INR ≤1,5×ULN en APTT ≤1,5×ULN; patiënten onder antistolling kunnen worden geïncludeerd indien INR ≤2,5×ULN.

   Oxygenatie: Zuurstofsaturatie >92% op kamerlucht.

7. Niet-hematologische toxiciteiten van eerdere therapieën (behalve ziektegerelateerde) zijn vóór inclusie hersteld tot ≤graad 1 (behalve alopecia en ≤graad 2 neurotoxiciteit door chemotherapie).
8. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen vóór ZZSW-01-infusie een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Alle vruchtbare mannelijke en vrouwelijke deelnemers moeten akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie tijdens de studie en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis. (Definitie van vrouwen in de vruchtbare leeftijd en anticonceptiemethoden zijn gedetailleerd in Bijlage 1.)
9. Vermogen en bereidheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te verlenen en zich te houden aan studievoorwaarden, follow-upbeoordelingen en behandeling.

Exclusiecriteria

Deelnemers die aan een van de volgende voorwaarden voldoen, worden uitgesloten van deze studie:

1. Patiënten met CNS-betrokkenheid van B-celmaligniteiten bevestigd door lumbaalpunctie en/of MRI met CNS-gerelateerde symptomen.
2. Patiënten met geïsoleerde extramedullaire recidief van B-ALL.
3. Patiënten met ernstige erfelijke ziekten of congenitale hematopoëtische dysfunctie.
4. Patiënten met Burkitt-lymfoom/leukemie of blastenfase chronische myeloïde leukemie (p210 BCR-ABL+).
5. Huidige of voorgeschiedenis van centrale zenuwstelselaandoeningen, waaronder: epilepsie, ischemische/hemorragische cerebrovasculaire ziekte, verlamming, afasie, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, ziekte van Parkinson, cerebellair ziekte, organisch hersensyndroom, psychiatrische aandoening, of enige auto-immuunziekte met betrokkenheid van het CNS.
6. Ontvangst van chemotherapie binnen 2 weken vóór ZZSW-01-infusie (behalve intrathecale chemotherapie voor preventie van CNS-leukemie, die moet worden gestopt ≥1 week vóór infusie).
7. Eerdere systemische immuncheckpointremmertherapie (bijvoorbeeld anti-PD-1/PD-L1 mAbs) binnen minder dan 3 halfwaardetijden vóór ZZSW-01-infusie; of andere systemische antitumortherapie binnen minder dan 2 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat korter is) vóór infusie.
8. Gebruik van systemische therapeutische corticosteroïden binnen 72 uur vóór ZZSW-01-infusie (fysiologische vervangingsdoseringen zijn toegestaan, bijvoorbeeld prednison <10 mg/dag of equivalent).
9. Ontvangst van doelgerichte therapieën of antilichaamgeneesmiddelen (inclusief BiTEs, antilichaam-geneesmiddelconjugaten) binnen 2 weken, of cytotoxische therapie binnen 1 week vóór ZZSW-01-infusie.
10. Autologe stamceltransplantatie (ASCT) binnen 6 weken vóór ZZSW-01-infusie.
11. Enige eerdere allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (allo-HSCT).

12. Bekende voorgeschiedenis van de volgende ziekten:

    1. . Systemische vasculitis (bijvoorbeeld Wegener-granulomatose, polyarteritis nodosa)
    2. Systemische lupus erythematosus (SLE)
    3. . Actieve of ongecontroleerde auto-immuunziekten (bijvoorbeeld ziekte van Crohn, reumatoïde artritis, auto-immuun hemolytische anemie)
    4. . Primaire of secundaire immunodeficiëntie (bijvoorbeeld HIV-infectie of ernstige infectieziekten)

13. Bewijs van een van de volgende infecties:

    1. . Chronische of actieve hepatitis B (HBV)-infectie (behalve HBcAb-positief met HBV-DNA <500 IU/mL)
    2. . Hepatitis C-virus (HCV)-infectie
    3. . Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-infectie
    4. . Syfilisinfectie
14. Grote chirurgie binnen 4 weken vóór screening, indien geschikt bevonden voor inclusie door de onderzoeker.
15. Gelijktijdige actieve maligniteit. (Patiënten met eerdere maligniteiten genezen ≥2 jaar kunnen in aanmerking komen).

16. Een van de volgende cardiale aandoeningen:

    1. . Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≤45% (door echocardiografie)
    2. . NYHA-klasse III of IV congestief hartfalen
    3. . Ernstige aritmie die behandeling vereist, inclusief QTc ≥450 ms bij mannen of ≥470 ms bij vrouwen (QTcB=QT/RR1/2)
    4. . Ongecontroleerde hypertensie (systolisch ≥140 mmHg en/of diastolisch ≥90 mmHg), pulmonale hypertensie of instabiele angina
    5. . Myocardinfarct, bypasschirurgie of stentplaatsing binnen 12 maanden vóór dosering
    6. . Klinisch significante klephartaandoening
    7. . Enige andere cardiale aandoening die ongeschikt wordt geacht door de onderzoeker
17. Lymfoom met betrokkenheid van het atrium of ventrikel.
18. Klinische noodsituaties veroorzaakt door obstructie of compressie door lymfoommassa's bij screening (bijvoorbeeld darmobstructie, vasculaire compressie).
19. Voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose of longembolie binnen 6 maanden vóór screening.
20. Overgevoeligheid (allergie voor ≥2 geneesmiddelen of voedingsmiddelen), of bekende overgevoeligheid voor componenten van het onderzoeksproduct (samengestelde elektrolytinfusie, 5% humaan serumalbumine).
21. Ontvangst van levende vaccins binnen 6 weken vóór screening.
22. Ongecontroleerde actieve infectie bij screening (bijvoorbeeld sepsis, bacteriëmie, fungemie, viremie).
23. Deelname aan een andere interventionele klinische studie met onderzoeksgeneesmiddelen binnen 3 maanden vóór ZZSW-01-infusie, of voornemen om deel te nemen aan een andere klinische studie of niet-protocol antitumortherapie te ontvangen tijdens de studie.
24. Enige andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maakt voor deelname.