Безопасность и эффективность ZZSW-01 при рецидивирующих/рефрактерных B-клеточных злокачественных новообразованиях

Критерии включения:

Участники должны соответствовать всем следующим критериям включения:

1. Возраст ≥18 лет, ограничений по полу нет.
2. Показатель статуса работоспособности ECOG (Восточной кооперативной онкологической группы) 0-2.
3. Ожидаемая выживаемость ≥3 месяцев.

4. Гистологически или цитологически подтвержденные CD19-позитивные рецидивирующие или рефрактерные B-клеточные злокачественные новообразования согласно классификации ВОЗ лимфоидных новообразований, включая:

   Рецидивирующий/рефрактерный B-НХЛ: пациенты, у которых не удалось достичь эффекта после как минимум двух предыдущих линий терапии, которые не переносят токсичность режимов второй линии или не подходят для аутологичной трансплантации стволовых клеток, включая, но не ограничиваясь: диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (ДККЛ) без дополнительных уточнений, ДККЛ/высокозлокачественную B-клеточную лимфому с перестройками MYC и BCL2, высокозлокачественную B-клеточную лимфому без дополнительных уточнений, первичную медиастинальную B-клеточную лимфому, мантийноклеточную лимфому, фолликулярную лимфому 3b степени и трансформированную крупноклеточную B-клеточную лимфому из индолентного B-НХЛ.

   Рецидивирующий/рефрактерный прекурсорный B-ОЛЛ: пациенты, у которых наступает рецидив после достижения полной ремиссии (ПР) после терапии второй линии, или которые не достигают ПР/ПР с неполным восстановлением кроветворения (ПРн) после завершения терапии второй линии.

5. Для рецидивирующего/рефрактерного B-НХЛ: по крайней мере одно измеримое поражение по оценке исследователя (например, лимфатический узел с длинной осью >15 мм или экстраодальное поражение с длинной осью >10 мм).

   Для рецидивирующего/рефрактерного прекурсорного B-ОЛЛ: исходный уровень бластов в костном мозге ≥5%.

6. Адекватная функция органов, как определено ниже (без введения компонентов крови или гемопоэтических факторов роста в течение 14 дней до первого введения):

   Гематология:

   Рецидивирующий/рефрактерный B-НХЛ: АНК ≥1,5×10^9/л, тромбоциты ≥75×10^9/л, гемоглобин ≥70 г/л, абсолютное количество CD8+ T-клеток ≥0,3×10^9/л; при вовлечении костного мозга: АНК ≥1,0×10^9/л, тромбоциты ≥50×10^9/л, гемоглобин ≥70 г/л.

   Рецидивирующий/рефрактерный прекурсорный B-ОЛЛ: АНК ≥1,0×10^9/л (допускается поддержка G-CSF), тромбоциты ≥50×10^9/л (без переливания тромбоцитов в течение 7 дней), гемоглобин ≥80 г/л (без переливания эритроцитов в течение 7 дней); при вовлечении костного мозга или отсутствии ремиссии: АНК ≥0,5×10^9/л (допускается поддержка G-CSF), тромбоциты ≥30×10^9/л (без переливания тромбоцитов в течение 7 дней), гемоглобин ≥70 г/л (без переливания эритроцитов в течение 7 дней). Кроме того, абсолютное количество CD8+ T-клеток ≥0,2×10^9/л и процент CD19+ B-клеток ≥5%.

   Функция печени: ОБ ≥1,5×ВГН; АЛТ и АСТ ≥2,5×ВГН (≥5×ВГН при наличии метастазов в печени).

   Функция почек: Сывороточный креатинин ≥1,5×ВГН (если >1,5×ВГН, клиренс креатинина должен быть ≥50 мл/мин).

   Коагуляция: МНО ≥1,5×ВГН и АЧТВ ≥1,5×ВГН; пациенты на антикоагулянтной терапии могут быть включены, если МНО ≥2,5×ВГН.

   Оксигенация: Насыщение кислородом >92% на воздухе помещения.

7. Негематологические токсичности от предыдущих терапий (кроме связанных с заболеванием) разрешились до ≤1 степени до включения в исследование (за исключением алопеции и ≤2 степени нейротоксичности от химиотерапии).
8. Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке в течение 7 дней до инфузии ZZSW-01. Все фертильные участники мужского и женского пола должны согласиться использовать эффективную контрацепцию во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы. (Определение женщин детородного потенциала и методы контрацепции подробно описаны в Приложении 1.)
9. Способность и готовность предоставить письменное информированное согласие и соблюдать процедуры исследования, последующие оценки и лечение.

Критерии исключения

Участники, соответствующие любому из следующих условий, будут исключены из этого исследования:

1. Пациенты с вовлечением ЦНС B-клеточных злокачественных новообразований, подтвержденным люмбальной пункцией и/или МРТ с симптомами, связанными с ЦНС.
2. Пациенты с изолированным экстрамедуллярным рецидивом B-ОЛЛ.
3. Пациенты с тяжелыми наследственными заболеваниями или врожденной дисфункцией кроветворения.
4. Пациенты с лимфомой/лейкозом Беркитта или бластным кризом хронического миелоидного лейкоза (p210 BCR-ABL+).
5. Текущий или прошлый анамнез заболеваний центральной нервной системы, включая: судороги, ишемические/геморрагические цереброваскулярные заболевания, паралич, афазию, инсульт, тяжелую травму головного мозга, деменцию, болезнь Паркинсона, заболевания мозжечка, органический мозговой синдром, психические заболевания или любые аутоиммунные заболевания с вовлечением ЦНС.
6. Получение химиотерапии в течение 2 недель до инфузии ZZSW-01 (за исключением интратекальной химиотерапии для профилактики лейкоза ЦНС, которая должна быть прекращена ≥1 недели до инфузии).
7. Предыдущая системная терапия ингибиторами иммунных контрольных точек (например, моноклональные антитела против PD-1/PD-L1) в течение менее 3 периодов полувыведения до инфузии ZZSW-01; или другая системная противоопухолевая терапия в течение менее 2 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до инфузии.
8. Использование системных терапевтических кортикостероидов в течение 72 часов до инфузии ZZSW-01 (допускаются физиологические заместительные дозы, например, преднизон <10 мг/день или эквивалент).
9. Получение таргетных терапий или препаратов антител (включая BiTE, конъюгаты антител с лекарственными средствами) в течение 2 недель или цитотоксической терапии в течение 1 недели до инфузии ZZSW-01.
10. Аутологичная трансплантация стволовых клеток (АТСК) в течение 6 недель до инфузии ZZSW-01.
11. Любая предыдущая аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК).

12. Известный анамнез следующих заболеваний:

    1. . Системный васкулит (например, гранулематоз Вегенера, узелковый полиартериит)
    2. Системная красная волчанка (СКВ)
    3. . Активные или неконтролируемые аутоиммунные заболевания (например, болезнь Крона, ревматоидный артрит, аутоиммунная гемолитическая анемия)
    4. . Первичный или вторичный иммунодефицит (например, ВИЧ-инфекция или тяжелые инфекционные заболевания)

13. Признаки любой из следующих инфекций:

    1. . Хроническая или активная инфекция гепатита B (HBV) (за исключением HBcAb-позитивных с ДНК HBV <500 МЕ/мл)
    2. . Инфекция вируса гепатита C (HCV)
    3. . Инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
    4. . Инфекция сифилиса
14. Крупная операция в течение 4 недель до скрининга, если исследователь сочтет непригодным для включения.
15. Сопутствующее активное злокачественное новообразование. (Пациенты с ранее излеченными злокачественными новообразованиями ≥2 лет могут быть подходящими).

16. Любое из следующих сердечных состояний:

    1. . Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤45% (по эхокардиографии)
    2. . Застойная сердечная недостаточность III или IV класса по NYHA
    3. . Тяжелая аритмия, требующая лечения, включая QTc ≥450 мс у мужчин или ≥470 мс у женщин (QTcB=QT/RR1/2)
    4. . Неконтролируемая гипертензия (систолическое ≥140 мм рт.ст. и/или диастолическое ≥90 мм рт.ст.), легочная гипертензия или нестабильная стенокардия
    5. . Инфаркт миокарда, операция шунтирования или установка стента в течение 12 месяцев до введения дозы
    6. . Клинически значимое клапанное заболевание сердца
    7. . Любое другое сердечное заболевание, признанное исследователем непригодным
17. Лимфома с вовлечением предсердия или желудочка.
18. Клинические неотложные состояния, вызванные обструкцией или компрессией от лимфомных масс при скрининге (например, кишечная непроходимость, сосудистая компрессия).
19. Анамнез тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии в течение 6 месяцев до скрининга.
20. Гиперчувствительность (аллергия на ≥2 препаратов или продуктов питания) или известная гиперчувствительность к компонентам исследуемого продукта (инъекция сложного электролита, 5% человеческий сывороточный альбумин).
21. Получение живых вакцин в течение 6 недель до скрининга.
22. Неконтролируемая активная инфекция при скрининге (например, сепсис, бактериемия, фунгемия, виремия).
23. Участие в другом интервенционном клиническом испытании с исследуемыми препаратами в течение 3 месяцев до инфузии ZZSW-01 или намерение участвовать в другом клиническом испытании или получать внепротокольную противоопухолевую терапию во время исследования.
24. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, делает пациента непригодным для участия.