Sikkerhet og effekt av ZZSW-01 ved tilbakefallende/refraktære B-celle maligniteter

Inklusjonskriterier:

Deltakere må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier:

1. Alder ≥18 år, ingen begrensning på kjønn.
2. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ytelsesstatus score på 0-2.
3. Forventet overlevelse ≥3 måneder.

4. Histologisk eller cytologisk bekreftet CD19-positiv tilbakevendende eller refraktær B-celle malignitet i henhold til WHOs klassifisering av lymfoid neoplasi, inkludert:

   Tilbakevendende/refraktær B-NHL: pasienter som har mislykkes med minst to tidligere behandlingslinjer, er intolerante overfor toksisiteten til andre-linje-regimer, eller ikke er kvalifiserte for autolog stamcelletransplantasjon, inkludert men ikke begrenset til diffus stor B-celle lymfom (DLBCL) ikke spesifisert annerledes, DLBCL/høygradig B-celle lymfom med MYC og BCL2 omleiringer, høygradig B-celle lymfom ikke spesifisert annerledes, primært mediastinalt B-celle lymfom, mantelcelle lymfom, grad 3b follikulært lymfom, og transformer stor B-celle lymfom fra indolent B-NHL.

   Tilbakevendende/refraktær precursor B-ALL: pasienter som tilbakefaller etter å ha oppnådd CR etter andre-linje terapi, eller som ikke oppnår CR/CRi etter fullføring av andre-linje terapi.

5. For tilbakevendende/refraktær B-NHL: minst en målbart lesjon som vurdert av forskeren (f.eks., lymfeknute med lang akse >15 mm, eller ekstranodal lesjon med lang akse >10 mm).

   For tilbakevendende/refraktær precursor B-ALL: basislinje benmarg blaster ≥5%.

6. Tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor (ingen administrering av blodkomponenter eller hematopoietiske vekstfaktorer innen 14 dager før første dosering):

   Hematologi:

   Tilbakevendende/refraktær B-NHL: ANC ≥1,5×10^9/L, trombocytter ≥75×10^9/L, hemoglobin ≥70 g/L, absolutt CD8+ T-celle telling ≥0,3×10^9/L; hvis benmarg involvering er tilstede: ANC ≥1,0×10^9/L, trombocytter ≥50×10^9/L, hemoglobin ≥70 g/L.

   Tilbakevendende/refraktær precursor B-ALL: ANC ≥1,0×10^9/L (G-CSF støtte tillatt), trombocytter ≥50×10^9/L (ingen trombocyttransfusjon innen 7 dager), hemoglobin ≥80 g/L (ingen erytrocyttransfusjon innen 7 dager); hvis benmarg involvering eller ikke i remisjon: ANC ≥0,5×10^9/L (G-CSF støtte tillatt), trombocytter ≥30×10^9/L (ingen trombocyttransfusjon innen 7 dager), hemoglobin ≥70 g/L (ingen erytrocyttransfusjon innen 7 dager). I tillegg, absolutt CD8+ T-celle telling ≥0,2×10^9/L og CD19+ B-celle prosent ≥5%.

   Leverfunksjon: TBIL ≤1,5×ØVN; ALT og AST ≤2,5×ØVN (≤5×ØVN hvis levermetastaser er tilstede).

   Nyrefunksjon: Serum kreatinin ≤1,5×ØVN (hvis >1,5×ØVN, kreatininklarering må være ≥50 mL/min).

   Koagulasjon: INR ≤1,5×ØVN og APTT ≤1,5×ØVN; pasienter på antikoagulasjon kan inkluderes hvis INR ≤2,5×ØVN.

   Oksygenering: Oksygenmetning >92% på romluft.

7. Ikke-hematologiske toksisiteter fra tidligere terapier (unntatt sykdomsrelaterte) har oppløst seg til ≤grad 1 før inkludering (unntatt alopesi og ≤grad 2 nevrotoksisitet fra kjemoterapi).
8. Kvinner med barnepotensial må ha en negativ serum graviditetstest innen 7 dager før ZZSW-01 infusjon. Alle fertile mannlige og kvinnelige deltakere må samtykke til å bruke effektiv prevensjon under studien og i minst 6 måneder etter siste dose. (Definisjon av kvinner med barnepotensial og prevensjonsmetoder er detaljert i Vedlegg 1.)
9. Evne og vilje til å gi skriftlig informert samtykke og å overholde studieprosedyrer, oppfølgingsvurderinger, og behandling.

Eksklusjonskriterier

Deltakere som oppfyller noen av følgende betingelser vil bli ekskludert fra denne studien:

1. Pasienter med CNS involvering av B-celle malignitet bekreftet av lumbalpunksjon og/eller MRI med CNS-relaterte symptomer.
2. Pasienter med isolert ekstramedullært tilbakefall av B-ALL.
3. Pasienter med alvorlige arvelige sykdommer eller medfødt hematopoietisk dysfunksjon.
4. Pasienter med Burkitts lymfom/leukemi eller blastfase kronisk myeloid leukemi (p210 BCR-ABL+).
5. Nåværende eller tidligere historie av sentralnervesystemlidelser, inkludert: anfall, iskemisk/hemoragisk cerebrovaskulær sykdom, paralyse, afasi, slag, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sykdom, cerebellær sykdom, organisk hjernesyndrom, psykisk sykdom, eller enhver autoimmun sykdom som involverer CNS.
6. Mottatt kjemoterapi innen 2 uker før ZZSW-01 infusjon (unntatt intratekal kjemoterapi for forebygging av CNS leukemi, som må stoppes ≥1 uke før infusjon).
7. Tidligere systemisk immun sjekkpunkt inhibitor terapi (f.eks., anti-PD-1/PD-L1 mAb) innen færre enn 3 halveringstider før ZZSW-01 infusjon; eller annen systemisk antikreft terapi innen færre enn 2 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er kortest) før infusjon.
8. Bruk av systemiske terapeutiske kortikosteroider innen 72 timer før ZZSW-01 infusjon (fysiologiske erstatningsdoser er tillatt, f.eks., prednison <10 mg/dag eller ekvivalent).
9. Mottatt målrettede terapier eller antistoff legemidler (inkludert BiTE, antistoff-legemiddel konjugater) innen 2 uker, eller cytotoksisk terapi innen 1 uke før ZZSW-01 infusjon.
10. Autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) innen 6 uker før ZZSW-01 infusjon.
11. Enhver tidligere allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (allo-HSCT).

12. Kjent historie av følgende sykdommer:

    1. . Systemisk vaskulitt (f.eks., Wegeners granulomatose, polyarteritis nodosa)
    2. Systemisk lupus erythematosus (SLE)
    3. . Aktiv eller ukontrollert autoimmun sykdom (f.eks., Crohns sykdom, revmatoid artritt, autoimmun hemolytisk anemi)
    4. . Primær eller sekundær immundefekt (f.eks., HIV infeksjon eller alvorlige infeksjonssykdommer)

13. Bevis på noen av følgende infeksjoner:

    1. . Kronisk eller aktiv hepatitt B (HBV) infeksjon (unntatt HBcAb-positiv med HBV DNA <500 IU/mL)
    2. . Hepatitt C virus (HCV) infeksjon
    3. . Humant immunsvikt virus (HIV) infeksjon
    4. . Syfilis infeksjon
14. Stor kirurgi innen 4 uker før screening, hvis ansett som uegnet for inkludering av forskeren.
15. Samtidig aktiv malignitet. (Pasienter med tidligere maligniteter kurert ≥2 år kan være kvalifiserte).

16. Noen av følgende hjertebetingelser:

    1. . Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≤45% (ved ekkokardiografi)
    2. . NYHA klasse III eller IV kongestiv hjerteinsuffisiens
    3. . Alvorlig arytmi som krever behandling, inkludert QTc ≥450 ms hos menn eller ≥470 ms hos kvinner (QTcB=QT/RR1/2)
    4. . Ukontrollert hypertensjon (systolisk ≥140 mmHg og/eller diastolisk ≥90 mmHg), pulmonal hypertensjon, eller ustabil angina
    5. . Myokardieinfarkt, bypass kirurgi, eller stent plassering innen 12 måneder før dosering
    6. . Klinisk signifikant hjerteklaffesykdom
    7. . Enhver annen hjerte sykdom ansett som uegnet av forskeren
17. Lymfom som involverer atrium eller ventrikkel.
18. Kliniske nødsituasjoner forårsaket av obstruksjon eller kompresjon fra lymfom masser ved screening (f.eks., tarmobstruksjon, vaskulær kompresjon).
19. Historie av dyp venetrombose eller lungeemboli innen 6 måneder før screening.
20. Overfølsomhet (allergi mot ≥2 legemidler eller matvarer), eller kjent overfølsomhet mot komponenter av undersøkelsesproduktet (sammensatt elektrolytt injeksjon, 5% humant serum albumin).
21. Mottatt levende vaksiner innen 6 uker før screening.
22. Ukontrollert aktiv infeksjon ved screening (f.eks., sepsis, bakteriemi, fungemi, viremi).
23. Deltakelse i en annen intervensjonell klinisk studie med undersøkelseslegemidler innen 3 måneder før ZZSW-01 infusjon, eller intensjon om å delta i en annen klinisk studie eller motta ikke-protokoll antikreft terapi under studien.
24. Enhver annen tilstand som, i forskerens skjønn, gjør pasienten uegnet for deltakelse.