Segurança e Eficácia de ZZSW-01 em Neoplasias de Células B Recidivantes/Refratárias

Critérios de Inclusão:

Os participantes devem cumprir todos os seguintes critérios de inclusão:

1. Idade ≥18 anos, sem restrição de sexo.
2. Estado de desempenho ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2.
3. Sobrevivência esperada ≥3 meses.

4. Doenças malignas de células B recidivantes ou refractárias CD19-positivas confirmadas histológica ou citologicamente de acordo com a classificação da OMS de neoplasias linfoides, incluindo:

   LNH-B recidivante/refractário: doentes que falharam pelo menos duas linhas prévias de terapia, são intolerantes à toxicidade dos regimes de segunda linha, ou não são elegíveis para transplante autólogo de células estaminais, incluindo mas não limitado a linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) não especificado de outro modo, LDGCB/linfoma de células B de alto grau com rearranjos MYC e BCL2, linfoma de células B de alto grau não especificado de outro modo, linfoma de células B do mediastino primário, linfoma do manto, linfoma folicular grau 3b, e linfoma de grandes células B transformado a partir de LNH-B indolente.

   LAL-B precursora recidivante/refractária: doentes que recidivam após atingir RC após terapia de segunda linha, ou que não conseguem atingir RC/RCi após conclusão da terapia de segunda linha.

5. Para LNH-B recidivante/refractário: pelo menos uma lesão mensurável conforme avaliado pelo investigador (ex: linfonodo com eixo longo >15 mm, ou lesão extranodal com eixo longo >10 mm).

   Para LAL-B precursora recidivante/refractária: blastos na medula óssea basal ≥5%.

6. Função orgânica adequada conforme definido abaixo (sem administração de componentes sanguíneos ou fatores de crescimento hematopoiético dentro de 14 dias antes da primeira dose):

   Hematologia:

   LNH-B recidivante/refractário: ANC ≥1,5×10^9/L, plaquetas ≥75×10^9/L, hemoglobina ≥70 g/L, contagem absoluta de células T CD8+ ≥0,3×10^9/L; se houver envolvimento da medula óssea: ANC ≥1,0×10^9/L, plaquetas ≥50×10^9/L, hemoglobina ≥70 g/L.

   LAL-B precursora recidivante/refractária: ANC ≥1,0×10^9/L (suporte com G-CSF permitido), plaquetas ≥50×10^9/L (sem transfusão de plaquetas dentro de 7 dias), hemoglobina ≥80 g/L (sem transfusão de hemácias dentro de 7 dias); se houver envolvimento da medula óssea ou não em remissão: ANC ≥0,5×10^9/L (suporte com G-CSF permitido), plaquetas ≥30×10^9/L (sem transfusão de plaquetas dentro de 7 dias), hemoglobina ≥70 g/L (sem transfusão de hemácias dentro de 7 dias). Adicionalmente, contagem absoluta de células T CD8+ ≥0,2×10^9/L e percentagem de células B CD19+ ≥5%.

   Função hepática: TBIL ≤1,5×LS; ALT e AST ≤2,5×LS (≤5×LS se houver metástases hepáticas).

   Função renal: Creatinina sérica ≤1,5×LS (se >1,5×LS, depuração de creatinina deve ser ≥50 mL/min).

   Coagulação: INR ≤1,5×LS e TTPA ≤1,5×LS; doentes em anticoagulação podem ser incluídos se INR ≤2,5×LS.

   Oxigenação: Saturação de oxigénio >92% em ar ambiente.

7. Toxicidades não hematológicas de terapias prévias (excepto relacionadas com a doença) resolveram para ≤grau 1 antes da inscrição (excluindo alopécia e neurotoxicidade ≤grau 2 da quimioterapia).
8. Mulheres com potencial de procriação devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da infusão de ZZSW-01. Todos os participantes férteis masculinos e femininos devem concordar em usar contraceção eficaz durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose. (A definição de mulheres com potencial de procriação e métodos contracetivos são detalhados no Anexo 1.)
9. Capacidade e vontade de fornecer consentimento informado por escrito e de cumprir com os procedimentos do estudo, avaliações de seguimento e tratamento.

Critérios de Exclusão

Participantes que preencham qualquer das seguintes condições serão excluídos deste estudo:

1. Doentes com envolvimento do SNC de doenças malignas de células B confirmado por punção lombar e/ou RM com sintomas relacionados com o SNC.
2. Doentes com recidiva extramedular isolada de LAL-B.
3. Doentes com doenças hereditárias graves ou disfunção hematopoiética congénita.
4. Doentes com linfoma/leucemia de Burkitt ou leucemia mieloide crónica em fase blástica (p210 BCR-ABL+).
5. História actual ou passada de distúrbios do sistema nervoso central, incluindo: convulsões, doença cerebrovascular isquémica/hemorrágica, paralisia, afasia, acidente vascular cerebral, lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson, doença cerebelar, síndrome orgânica cerebral, doença psiquiátrica, ou qualquer doença autoimune envolvendo o SNC.
6. Receção de quimioterapia dentro de 2 semanas antes da infusão de ZZSW-01 (excepto quimioterapia intratecal para prevenção de leucemia do SNC, que deve ser interrompida ≥1 semana antes da infusão).
7. Terapia sistémica prévia com inibidores de pontos de verificação imunitários (ex: mAbs anti-PD-1/PD-L1) dentro de menos de 3 meias-vidas antes da infusão de ZZSW-01; ou outra terapia antitumoral sistémica dentro de menos de 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes da infusão.
8. Uso de corticosteroides terapêuticos sistémicos dentro de 72 horas antes da infusão de ZZSW-01 (doses de reposição fisiológica são permitidas, ex: prednisona <10 mg/dia ou equivalente).
9. Receção de terapias direccionadas ou fármacos de anticorpos (incluindo BiTEs, conjugados anticorpo-fármaco) dentro de 2 semanas, ou terapia citotóxica dentro de 1 semana antes da infusão de ZZSW-01.
10. Transplante autólogo de células estaminais (TACE) dentro de 6 semanas antes da infusão de ZZSW-01.
11. Qualquer transplante alogénico prévio de células estaminais hematopoiéticas (TACEA).

12. História conhecida das seguintes doenças:

    1. . Vasculite sistémica (ex: granulomatose de Wegener, poliarterite nodosa)
    2. Lúpus eritematoso sistémico (LES)
    3. . Doenças autoimunes activas ou não controladas (ex: doença de Crohn, artrite reumatoide, anemia hemolítica autoimune)
    4. . Imunodeficiência primária ou secundária (ex: infeção por VIH ou doenças infecciosas graves)

13. Evidência de qualquer das seguintes infeções:

    1. . Infeção crónica ou activa por hepatite B (VHB) (excepto HBcAb-positivo com ADN do VHB <500 UI/mL)
    2. . Infeção por vírus da hepatite C (VHC)
    3. . Infeção por vírus da imunodeficiência humana (VIH)
    4. . Infeção por sífilis
14. Cirurgia maior dentro de 4 semanas antes do rastreio, se considerado inadequado para inscrição pelo investigador.
15. Malignidade activa concomitante. (Doentes com malignidades prévias curadas ≥2 anos podem ser elegíveis).

16. Qualquer das seguintes condições cardíacas:

    1. . Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) ≤45% (por ecocardiografia)
    2. . Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da NYHA
    3. . Arritmia grave que requer tratamento, incluindo QTc ≥450 ms em homens ou ≥470 ms em mulheres (QTcB=QT/RR1/2)
    4. . Hipertensão não controlada (sistólica ≥140 mmHg e/ou diastólica ≥90 mmHg), hipertensão pulmonar, ou angina instável
    5. . Enfarte do miocárdio, cirurgia de bypass, ou colocação de stent dentro de 12 meses antes da dose
    6. . Doença valvular cardíaca clinicamente significativa
    7. . Qualquer outra doença cardíaca considerada inadequada pelo investigador
17. Linfoma envolvendo o átrio ou ventrículo.
18. Emergências clínicas causadas por obstrução ou compressão de massas de linfoma no rastreio (ex: obstrução intestinal, compressão vascular).
19. História de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 6 meses antes do rastreio.
20. Hipersensibilidade (alergia a ≥2 fármacos ou alimentos), ou hipersensibilidade conhecida a componentes do produto em investigação (injeção de electrólitos compostos, albumina sérica humana a 5%).
21. Receção de vacinas vivas dentro de 6 semanas antes do rastreio.
22. Infeção activa não controlada no rastreio (ex: sépsis, bacteremia, fungemia, viremia).
23. Participação noutro ensaio clínico intervencionista com fármacos em investigação dentro de 3 meses antes da infusão de ZZSW-01, ou intenção de participar noutro ensaio clínico ou receber terapia antitumoral não protocolada durante o estudo.
24. Qualquer outra condição que, no julgamento do investigador, torne o doente inadequado para participação.