Sicurezza ed Efficacia di ZZSW-01 nei Linfomi a Cellule B Recidivanti/Refrattari

Criteri di inclusione:

I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione:

1. Età ≥18 anni, nessuna restrizione sul sesso.
2. Stato di performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) con punteggio 0-2.
3. Sopravvivenza prevista ≥3 mesi.

4. Malignità delle cellule B CD19-positive recidivate o refrattarie confermate istologicamente o citologicamente secondo la classificazione WHO delle neoplasie linfoidi, inclusi:

   Linfoma non Hodgkin B recidivato/refrattario: pazienti che hanno fallito almeno due linee di terapia precedenti, sono intolleranti alla tossicità dei regimi di seconda linea o non sono idonei per il trapianto autologo di cellule staminali, inclusi ma non limitati a linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) non altrimenti specificato, DLBCL/linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2, linfoma a cellule B di alto grado non altrimenti specificato, linfoma B primitivo del mediastino, linfoma mantellare, linfoma follicolare di grado 3b e linfoma a grandi cellule B trasformato da B-NHL indolente.

   Leucemia linfoblastica acuta a precursori B recidivata/refrattaria: pazienti che recidivano dopo aver raggiunto la remissione completa (CR) in seguito a terapia di seconda linea, o che non raggiungono CR/CRi dopo il completamento della terapia di seconda linea.

5. Per B-NHL recidivato/refrattario: almeno una lesione misurabile valutata dallo sperimentatore (es. linfonodo con asse lungo >15 mm, o lesione extranodale con asse lungo >10 mm).

   Per leucemia linfoblastica acuta a precursori B recidivata/refrattaria: blasti midollari basali ≥5%.

6. Funzione d'organo adeguata come definito di seguito (nessuna somministrazione di componenti ematici o fattori di crescita ematopoietici entro 14 giorni prima della prima dose):

   Ematologia:

   B-NHL recidivato/refrattario: ANC ≥1,5×10^9/L, piastrine ≥75×10^9/L, emoglobina ≥70 g/L, conta assoluta di linfociti T CD8+ ≥0,3×10^9/L; se è presente coinvolgimento midollare: ANC ≥1,0×10^9/L, piastrine ≥50×10^9/L, emoglobina ≥70 g/L.

   Leucemia linfoblastica acuta a precursori B recidivata/refrattaria: ANC ≥1,0×10^9/L (supporto con G-CSF consentito), piastrine ≥50×10^9/L (nessuna trasfusione di piastrine entro 7 giorni), emoglobina ≥80 g/L (nessuna trasfusione di globuli rossi entro 7 giorni); se coinvolgimento midollare o non in remissione: ANC ≥0,5×10^9/L (supporto con G-CSF consentito), piastrine ≥30×10^9/L (nessuna trasfusione di piastrine entro 7 giorni), emoglobina ≥70 g/L (nessuna trasfusione di globuli rossi entro 7 giorni). Inoltre, conta assoluta di linfociti T CD8+ ≥0,2×10^9/L e percentuale di cellule B CD19+ ≥5%.

   Funzione epatica: TBIL ≤1,5×ULN; ALT e AST ≤2,5×ULN (≤5×ULN se sono presenti metastasi epatiche).

   Funzione renale: Creatinina sierica ≤1,5×ULN (se >1,5×ULN, la clearance della creatinina deve essere ≥50 mL/min).

   Coagulazione: INR ≤1,5×ULN e APTT ≤1,5×ULN; i pazienti in terapia anticoagulante possono essere inclusi se INR ≤2,5×ULN.

   Ossigenazione: Saturazione di ossigeno >92% in aria ambiente.

7. Le tossicità non ematologiche delle terapie precedenti (tranne quelle correlate alla malattia) si sono risolte a ≤grado 1 prima dell'arruolamento (escluse alopecia e neurotossicità ≤grado 2 da chemioterapia).
8. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico negativo entro 7 giorni prima dell'infusione di ZZSW-01. Tutti i partecipanti fertili, maschi e femmine, devono acconsentire a utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose. (La definizione di donne in età fertile e i metodi contraccettivi sono dettagliati nell'Appendice 1.)
9. Capacità e disponibilità a fornire il consenso informato scritto e a rispettare le procedure dello studio, le valutazioni di follow-up e il trattamento.

Criteri di esclusione

I partecipanti che soddisfano una qualsiasi delle seguenti condizioni saranno esclusi da questo studio:

1. Pazienti con coinvolgimento del SNC di malignità delle cellule B confermato da puntura lombare e/o RM con sintomi correlati al SNC.
2. Pazienti con recidiva extramidollare isolata di leucemia linfoblastica acuta B.
3. Pazienti con malattie ereditarie gravi o disfunzione ematopoietica congenita.
4. Pazienti con linfoma/leucemia di Burkitt o leucemia mieloide cronica in fase blastica (p210 BCR-ABL+).
5. Storia attuale o passata di disturbi del sistema nervoso centrale, inclusi: convulsioni, malattia cerebrovascolare ischemica/emorragica, paralisi, afasia, ictus, grave lesione cerebrale, demenza, malattia di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica, malattia psichiatrica o qualsiasi malattia autoimmune che coinvolga il SNC.
6. Ricezione di chemioterapia entro 2 settimane prima dell'infusione di ZZSW-01 (tranne chemioterapia intratecale per la prevenzione della leucemia del SNC, che deve essere interrotta ≥1 settimana prima dell'infusione).
7. Precedente terapia sistemica con inibitori dei checkpoint immunitari (es. anticorpi monoclonali anti-PD-1/PD-L1) entro meno di 3 emivite prima dell'infusione di ZZSW-01; o altra terapia antitumorale sistemica entro meno di 2 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia più breve) prima dell'infusione.
8. Uso di corticosteroidi terapeutici sistemici entro 72 ore prima dell'infusione di ZZSW-01 (sono consentite dosi di sostituzione fisiologica, es. prednisone <10 mg/giorno o equivalente).
9. Ricezione di terapie mirate o farmaci anticorpali (inclusi BiTE, coniugati anticorpo-farmaco) entro 2 settimane, o terapia citotossica entro 1 settimana prima dell'infusione di ZZSW-01.
10. Trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) entro 6 settimane prima dell'infusione di ZZSW-01.
11. Qualsiasi precedente trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (allo-HSCT).

12. Storia nota delle seguenti malattie:

    1. Vasculite sistemica (es. granulomatosi di Wegener, poliarterite nodosa)
    2. Lupus eritematoso sistemico (LES)
    3. Malattie autoimmuni attive o non controllate (es. malattia di Crohn, artrite reumatoide, anemia emolitica autoimmune)
    4. Immunodeficienza primaria o secondaria (es. infezione da HIV o malattie infettive gravi)

13. Evidenza di una qualsiasi delle seguenti infezioni:

    1. Infezione cronica o attiva da epatite B (HBV) (tranne HBcAb-positivo con DNA dell'HBV <500 UI/mL)
    2. Infezione da virus dell'epatite C (HCV)
    3. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
    4. Infezione da sifilide
14. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima dello screening, se ritenuta non idonea per l'arruolamento dallo sperimentatore.
15. Malignità attiva concomitante. (I pazienti con precedenti malignità guarite da ≥2 anni possono essere idonei).

16. Una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiache:

    1. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤45% (mediante ecocardiografia)
    2. Scompenso cardiaco congestizio di classe NYHA III o IV
    3. Aritmia grave che richiede trattamento, inclusi QTc ≥450 ms nei maschi o ≥470 ms nelle femmine (QTcB=QT/RR^1/2)
    4. Ipertensione non controllata (sistolica ≥140 mmHg e/o diastolica ≥90 mmHg), ipertensione polmonare o angina instabile
    5. Infarto miocardico, intervento di bypass o posizionamento di stent entro 12 mesi prima della dose
    6. Malattia valvolare cardiaca clinicamente significativa
    7. Qualsiasi altra malattia cardiaca ritenuta non idonea dallo sperimentatore
17. Linfoma che coinvolge l'atrio o il ventricolo.
18. Emergenze cliniche causate da ostruzione o compressione da masse linfomatose allo screening (es. ostruzione intestinale, compressione vascolare).
19. Storia di trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 6 mesi prima dello screening.
20. Ipersensibilità (allergia a ≥2 farmaci o alimenti), o ipersensibilità nota ai componenti del prodotto in sperimentazione (soluzione iniettabile di elettroliti composti, albumina umana al 5%).
21. Ricezione di vaccini vivi entro 6 settimane prima dello screening.
22. Infezione attiva non controllata allo screening (es. sepsi, batteriemia, fungemia, viremia).
23. Partecipazione a un altro studio clinico interventistico con farmaci sperimentali entro 3 mesi prima dell'infusione di ZZSW-01, o intenzione di partecipare a un altro studio clinico o ricevere terapia antitumorale non protocollare durante lo studio.
24. Qualsiasi altra condizione che, nel giudizio dello sperimentatore, renda il paziente non idoneo alla partecipazione.