Seguridad y eficacia de ZZSW-01 en neoplasias malignas de células B recidivantes/refractarias

Criterios de inclusión:

Los participantes deben cumplir todos los siguientes criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años, sin restricción de sexo.
2. Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2.
3. Supervivencia esperada ≥3 meses.

4. Neoplasias malignas de células B recidivantes o refractarias CD19-positivas confirmadas histológica o citológicamente según la clasificación de la OMS de neoplasias linfoides, incluyendo:

   LNH-B recidivante/refractario: pacientes que han fracasado en al menos dos líneas previas de terapia, son intolerantes a la toxicidad de los regímenes de segunda línea, o no son elegibles para trasplante autólogo de células madre, incluyendo pero no limitado a linfoma de células B grandes difuso no especificado, LNH-B/Linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2, linfoma de células B de alto grado no especificado, linfoma de células B del mediastino primario, linfoma de células del manto, linfoma folicular grado 3b, y linfoma de células B grandes transformado de LNH-B indolente.

   LLA-B precursora recidivante/refractaria: pacientes que recaen tras alcanzar RC tras terapia de segunda línea, o que no logran alcanzar RC/RCi tras completar la terapia de segunda línea.

5. Para LNH-B recidivante/refractario: al menos una lesión medible evaluada por el investigador (ej., ganglio linfático con eje largo >15 mm, o lesión extranodal con eje largo >10 mm).

   Para LLA-B precursora recidivante/refractaria: blastos en médula ósea basal ≥5%.

6. Función orgánica adecuada según se define a continuación (sin administración de componentes sanguíneos o factores de crecimiento hematopoyético dentro de los 14 días previos a la primera dosis):

   Hematología:

   LNH-B recidivante/refractario: ANC ≥1.5×10^9/L, plaquetas ≥75×10^9/L, hemoglobina ≥70 g/L, recuento absoluto de células T CD8+ ≥0.3×10^9/L; si hay afectación medular: ANC ≥1.0×10^9/L, plaquetas ≥50×10^9/L, hemoglobina ≥70 g/L.

   LLA-B precursora recidivante/refractaria: ANC ≥1.0×10^9/L (se permite soporte con G-CSF), plaquetas ≥50×10^9/L (sin transfusión de plaquetas dentro de 7 días), hemoglobina ≥80 g/L (sin transfusión de glóbulos rojos dentro de 7 días); si hay afectación medular o no en remisión: ANC ≥0.5×10^9/L (se permite soporte con G-CSF), plaquetas ≥30×10^9/L (sin transfusión de plaquetas dentro de 7 días), hemoglobina ≥70 g/L (sin transfusión de glóbulos rojos dentro de 7 días). Adicionalmente, recuento absoluto de células T CD8+ ≥0.2×10^9/L y porcentaje de células B CD19+ ≥5%.

   Función hepática: TBIL ≤1.5×LSN; ALT y AST ≤2.5×LSN (≤5×LSN si hay metástasis hepáticas).

   Función renal: Creatinina sérica ≤1.5×LSN (si >1.5×LSN, el aclaramiento de creatinina debe ser ≥50 mL/min).

   Coagulación: INR ≤1.5×LSN y TTPA ≤1.5×LSN; se pueden incluir pacientes en anticoagulación si INR ≤2.5×LSN.

   Oxigenación: Saturación de oxígeno >92% en aire ambiente.

7. Las toxicidades no hematológicas de terapias previas (excepto las relacionadas con la enfermedad) se han resuelto a ≤grado 1 antes de la inscripción (excluyendo alopecia y neurotoxicidad ≤grado 2 de quimioterapia).
8. Las mujeres con potencial de gestación deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días previos a la infusión de ZZSW-01. Todos los participantes fértiles masculinos y femeninos deben acordar usar anticoncepción efectiva durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis. (La definición de mujeres con potencial de gestación y métodos anticonceptivos se detallan en el Apéndice 1).
9. Capacidad y disposición para proporcionar consentimiento informado por escrito y cumplir con los procedimientos del estudio, evaluaciones de seguimiento y tratamiento.

Criterios de exclusión

Los participantes que cumplan cualquiera de las siguientes condiciones serán excluidos de este estudio:

1. Pacientes con afectación del SNC de neoplasias malignas de células B confirmada por punción lumbar y/o RMN con síntomas relacionados con el SNC.
2. Pacientes con recaída extramedular aislada de LLA-B.
3. Pacientes con enfermedades hereditarias graves o disfunción hematopoyética congénita.
4. Pacientes con linfoma/leucemia de Burkitt o leucemia mieloide crónica en fase blástica (p210 BCR-ABL+).
5. Historia actual o pasada de trastornos del sistema nervioso central, incluyendo: convulsiones, enfermedad cerebrovascular isquémica/hemorrágica, parálisis, afasia, accidente cerebrovascular, lesión cerebral grave, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, síndrome orgánico cerebral, enfermedad psiquiátrica, o cualquier enfermedad autoinmune que afecte al SNC.
6. Recepción de quimioterapia dentro de las 2 semanas previas a la infusión de ZZSW-01 (excepto quimioterapia intratecal para prevención de leucemia del SNC, que debe suspenderse ≥1 semana antes de la infusión).
7. Terapia sistémica previa con inhibidores de puntos de control inmunitarios (ej., anticuerpos monoclonales anti-PD-1/PD-L1) dentro de menos de 3 vidas medias antes de la infusión de ZZSW-01; u otra terapia antitumoral sistémica dentro de menos de 2 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la infusión.
8. Uso de corticosteroides terapéuticos sistémicos dentro de las 72 horas previas a la infusión de ZZSW-01 (se permiten dosis de reemplazo fisiológico, ej., prednisona <10 mg/día o equivalente).
9. Recepción de terapias dirigidas o fármacos anticuerpo (incluyendo BiTEs, conjugados anticuerpo-fármaco) dentro de 2 semanas, o terapia citotóxica dentro de 1 semana antes de la infusión de ZZSW-01.
10. Trasplante autólogo de células madre (TASM) dentro de las 6 semanas previas a la infusión de ZZSW-01.
11. Cualquier trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas (TASMH).

12. Historia conocida de las siguientes enfermedades:

    1. . Vasculitis sistémica (ej., granulomatosis de Wegener, poliarteritis nudosa)
    2. Lupus eritematoso sistémico (LES)
    3. . Enfermedades autoinmunes activas o no controladas (ej., enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, anemia hemolítica autoinmune)
    4. . Inmunodeficiencia primaria o secundaria (ej., infección por VIH o enfermedades infecciosas graves)

13. Evidencia de cualquiera de las siguientes infecciones:

    1. . Infección crónica o activa por hepatitis B (VHB) (excepto Anti-HBc positivo con ADN del VHB <500 UI/mL)
    2. . Infección por virus de la hepatitis C (VHC)
    3. . Infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
    4. . Infección por sífilis
14. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al cribado, si el investigador considera que no es adecuado para la inscripción.
15. Neoplasia maligna activa concurrente. (Los pacientes con neoplasias malignas previas curadas ≥2 años pueden ser elegibles).

16. Cualquiera de las siguientes condiciones cardíacas:

    1. . Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤45% (por ecocardiografía)
    2. . Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la NYHA
    3. . Arritmia grave que requiere tratamiento, incluyendo QTc ≥450 ms en hombres o ≥470 ms en mujeres (QTcB=QT/RR1/2)
    4. . Hipertensión no controlada (sistólica ≥140 mmHg y/o diastólica ≥90 mmHg), hipertensión pulmonar, o angina inestable
    5. . Infarto de miocardio, cirugía de bypass, o colocación de stent dentro de los 12 meses previos a la dosificación
    6. . Enfermedad valvular cardíaca clínicamente significativa
    7. . Cualquier otra enfermedad cardíaca considerada inadecuada por el investigador
17. Linfoma que afecta a la aurícula o el ventrículo.
18. Urgencias clínicas causadas por obstrucción o compresión de masas de linfoma en el cribado (ej., obstrucción intestinal, compresión vascular).
19. Historia de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 6 meses previos al cribado.
20. Hipersensibilidad (alergia a ≥2 fármacos o alimentos), o hipersensibilidad conocida a los componentes del producto en investigación (inyección de electrolitos compuestos, albúmina sérica humana al 5%).
21. Recepción de vacunas vivas dentro de las 6 semanas previas al cribado.
22. Infección activa no controlada en el cribado (ej., sepsis, bacteriemia, fungemia, viremia).
23. Participación en otro ensayo clínico intervencionista con fármacos en investigación dentro de los 3 meses previos a la infusión de ZZSW-01, o intención de participar en otro ensayo clínico o recibir terapia antitumoral no protocolizada durante el estudio.
24. Cualquier otra condición que, en el juicio del investigador, haga que el paciente no sea adecuado para la participación.