Bezpečnost a účinnost přípravku ZZSW-01 u relabujících/refrakterních B-buněčných malignit

Kritéria zařazení:

Účastníci musí splňovat všechna následující kritéria zařazení:

1. Věk ≥18 let, bez omezení pohlaví.
2. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) skóre výkonnostního stavu 0-2.
3. Očekávané přežití ≥3 měsíce.

4. Histologicky nebo cytologicky potvrzené CD19-pozitivní relabující nebo refrakterní malignity B-buněk podle WHO klasifikace lymfoidních nádorů, včetně:

   Relabující/refrakterní B-NHL: pacienti, u kterých selhala alespoň dvě předchozí linie léčby, jsou netolerantní k toxicitě režimů druhé linie nebo nejsou vhodní pro autologní transplantaci kmenových buněk, včetně, ale ne omezeno na difúzní velkobuněčný lymfom (DLBCL) blíže neurčený, DLBCL/vysokostupňový B-buněčný lymfom s rearanžacemi MYC a BCL2, vysokostupňový B-buněčný lymfom blíže neurčený, primární mediastinální B-buněčný lymfom, lymfom z plášťových buněk, folikulární lymfom stupně 3b a transformovaný velkobuněčný lymfom z indolentního B-NHL.

   Relabující/refrakterní prekurzorová B-ALL: pacienti, kteří relabují po dosažení CR po léčbě druhé linie, nebo kteří nedosáhnou CR/CRi po dokončení léčby druhé linie.

5. Pro relabující/refrakterní B-NHL: alespoň jedno měřitelné ložisko hodnocené vyšetřovatelem (např. lymfatická uzlina s dlouhou osou >15 mm, nebo extranodální ložisko s dlouhou osou >10 mm).

   Pro relabující/refrakterní prekurzorovou B-ALL: bazální blastové buňky v kostní dřeni ≥5 %.

6. Dostatečná funkce orgánů definovaná níže (bez podání krevních složek nebo hematopoetických růstových faktorů do 14 dnů před prvním podáním):

   Hematologie:

   Relabující/refrakterní B-NHL: ANC ≥1,5×10^9/l, trombocyty ≥75×10^9/l, hemoglobin ≥70 g/l, absolutní počet CD8+ T-buněk ≥0,3×10^9/l; pokud je přítomno postižení kostní dřeně: ANC ≥1,0×10^9/l, trombocyty ≥50×10^9/l, hemoglobin ≥70 g/l.

   Relabující/refrakterní prekurzorová B-ALL: ANC ≥1,0×10^9/l (povolena podpora G-CSF), trombocyty ≥50×10^9/l (bez transfuze trombocytů do 7 dnů), hemoglobin ≥80 g/l (bez transfuze erytrocytů do 7 dnů); pokud je přítomno postižení kostní dřeně nebo není v remisi: ANC ≥0,5×10^9/l (povolena podpora G-CSF), trombocyty ≥30×10^9/l (bez transfuze trombocytů do 7 dnů), hemoglobin ≥70 g/l (bez transfuze erytrocytů do 7 dnů). Dále absolutní počet CD8+ T-buněk ≥0,2×10^9/l a procento CD19+ B-buněk ≥5 %.

   Funkce jater: TBIL ≤1,5×ULN; ALT a AST ≤2,5×ULN (≤5×ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy).

   Funkce ledvin: Sérový kreatinin ≤1,5×ULN (pokud >1,5×ULN, clearance kreatininu musí být ≥50 ml/min).

   Koagulace: INR ≤1,5×ULN a APTT ≤1,5×ULN; pacienti na antikoagulační léčbě mohou být zařazeni, pokud INR ≤2,5×ULN.

   Oxygenace: Saturace kyslíkem >92 % na pokojovém vzduchu.

7. Nehematologické toxicity z předchozích léčeb (kromě souvisejících s onemocněním) se před zařazením vyřešily na stupeň ≤1 (kromě alopecie a neurotoxicity stupně ≤2 z chemoterapie).
8. Ženy s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test ze séra do 7 dnů před infuzí ZZSW-01. Všichni plodní mužští a ženští účastníci musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během studie a alespoň 6 měsíců po poslední dávce. (Definice žen s reprodukčním potenciálem a antikoncepční metody jsou podrobně popsány v Příloze 1.)
9. Schopnost a ochota poskytnout písemný informovaný souhlas a dodržovat studijní postupy, následná hodnocení a léčbu.

Kritéria vyloučení

Účastníci splňující kteroukoli z následujících podmínek budou z této studie vyloučeni:

1. Pacienti s postižením CNS B-buněčnými malignitami potvrzeným lumbální punkcí a/nebo MRI s příznaky souvisejícími s CNS.
2. Pacienti s izolovaným extramedulárním relapsem B-ALL.
3. Pacienti se závažnými dědičnými onemocněními nebo vrozenou dysfunkcí hematopoézy.
4. Pacienti s Burkittovým lymfomem/leukemií nebo blastickou fází chronické myeloidní leukemie (p210 BCR-ABL+).
5. Aktuální nebo anamnéza onemocnění centrálního nervového systému, včetně: záchvatů, ischemického/hemoragického cerebrovaskulárního onemocnění, paralýzy, afázie, cévní mozkové příhody, těžkého poranění mozku, demence, Parkinsonovy choroby, onemocnění mozečku, organického mozkového syndromu, psychiatrického onemocnění nebo jakéhokoli autoimunitního onemocnění zahrnujícího CNS.
6. Podstoupení chemoterapie do 2 týdnů před infuzí ZZSW-01 (kromě intratekální chemoterapie k prevenci CNS leukemie, která musí být ukončena ≥1 týden před infuzí).
7. Předchozí systémová léčba inhibitory imunitních kontrolních bodů (např. anti-PD-1/PD-L1 mAbs) do méně než 3 poločasů před infuzí ZZSW-01; nebo jiná systémová protinádorová léčba do méně než 2 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před infuzí.
8. Použití systémových terapeutických kortikosteroidů do 72 hodin před infuzí ZZSW-01 (fyziologické náhradní dávky jsou povoleny, např. prednison <10 mg/den nebo ekvivalent).
9. Podstoupení cílených terapií nebo protilátkových léčiv (včetně BiTEs, konjugátů protilátka-lék) do 2 týdnů, nebo cytotoxické léčby do 1 týdne před infuzí ZZSW-01.
10. Autologní transplantace kmenových buněk (ASCT) do 6 týdnů před infuzí ZZSW-01.
11. Jakákoli předchozí alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (allo-HSCT).

12. Známá anamnéza následujících onemocnění:

    1. . Systémová vaskulitida (např. Wegenerova granulomatóza, polyarteritis nodosa)
    2. Systémový lupus erythematodes (SLE)
    3. . Aktivní nebo nekontrolovaná autoimunitní onemocnění (např. Crohnova choroba, revmatoidní artritida, autoimunitní hemolytická anémie)
    4. . Primární nebo sekundární imunodeficience (např. infekce HIV nebo závažná infekční onemocnění)

13. Důkaz kteréhokoli z následujících infekcí:

    1. . Chronická nebo aktivní infekce hepatitidou B (HBV) (kromě HBcAb-pozitivních s HBV DNA <500 IU/ml)
    2. . Infekce virem hepatitidy C (HCV)
    3. . Infekce virem lidské imunodeficience (HIV)
    4. . Infekce syfilis
14. Velký chirurgický výkon do 4 týdnů před screeningem, pokud jej vyšetřovatel považuje za nevhodný pro zařazení.
15. Současné aktivní malignity. (Pacienti s předchozími malignitami vyléčenými ≥2 roky mohou být způsobilí).

16. Kterákoli z následujících srdečních podmínek:

    1. . Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤45 % (echokardiografií)
    2. . Kongestivní srdeční selhání NYHA třídy III nebo IV
    3. . Těžká arytmie vyžadující léčbu, včetně QTc ≥450 ms u mužů nebo ≥470 ms u žen (QTcB=QT/RR1/2)
    4. . Nekontrolovaná hypertenze (systolická ≥140 mmHg a/nebo diastolická ≥90 mmHg), plicní hypertenze nebo nestabilní angina
    5. . Infarkt myokardu, bypassová chirurgie nebo stentování do 12 měsíců před podáním
    6. . Klinicky významné chlopenní srdeční onemocnění
    7. . Jakékoli další srdeční onemocnění považované vyšetřovatelem za nevhodné
17. Lymfom zahrnující síň nebo komoru.
18. Klinické urgentní stavy způsobené obstrukcí nebo kompresí z lymfomových mas při screeningu (např. střevní obstrukce, cévní komprese).
19. Anamnéza hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie do 6 měsíců před screeningem.
20. Přecitlivělost (alergie na ≥2 léky nebo potraviny), nebo známá přecitlivělost na složky zkoumaného přípravku (injekce složeného elektrolytu, 5% lidský sérový albumin).
21. Podstoupení živých vakcín do 6 týdnů před screeningem.
22. Nekontrolovaná aktivní infekce při screeningu (např. sepse, bakteriemie, fungemie, viremie).
23. Účast v jiné intervenční klinické studii se zkoumanými léky do 3 měsíců před infuzí ZZSW-01, nebo záměr účastnit se jiné klinické studie nebo podstoupit neprotokolovou protinádorovou léčbu během studie.
24. Jakýkoli jiný stav, který podle úsudku vyšetřovatele činí pacienta nevhodným pro účast.