Sécurité et efficacité de ZZSW-01 dans les tumeurs malignes à cellules B en rechute/réfractaire

Critères d'inclusion :

Les participants doivent satisfaire à tous les critères d'inclusion suivants :

1. Âge ≥ 18 ans, aucune restriction de sexe.
2. Score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2.
3. Survie attendue ≥ 3 mois.

4. Malignités B récidivantes ou réfractaires CD19-positives confirmées histologiquement ou cytologiquement selon la classification OMS des néoplasmes lymphoïdes, incluant :

   Lymphome B non hodgkinien (LBNH) récidivant/réfractaire : patients ayant échoué à au moins deux lignes de traitement antérieures, intolérants à la toxicité des schémas de deuxième ligne, ou non éligibles à une greffe autologue de cellules souches, incluant mais non limité au lymphome B diffus à grandes cellules (LBDGC) non autrement spécifié, LBDGC/lymphome B de haut grade avec réarrangements de MYC et BCL2, lymphome B de haut grade non autrement spécifié, lymphome B médiastinal primitif, lymphome du manteau, lymphome folliculaire de grade 3b, et lymphome B à grandes cellules transformé à partir d'un LBNH indolent.

   Leucémie aiguë lymphoblastique B précurseur (LAL-B) récidivante/réfractaire : patients qui rechutent après avoir atteint une RC suite à un traitement de deuxième ligne, ou qui ne parviennent pas à atteindre une RC/RCi après l'achèvement du traitement de deuxième ligne.

5. Pour le LBNH récidivant/réfractaire : au moins une lésion mesurable évaluée par l'investigateur (par exemple, ganglion lymphatique avec grand axe > 15 mm, ou lésion extraganglionnaire avec grand axe > 10 mm).

   Pour la LAL-B précurseur récidivante/réfractaire : blastes médullaires de base ≥ 5 %.

6. Fonction organique adéquate définie ci-dessous (aucune administration de composants sanguins ou de facteurs de croissance hématopoïétiques dans les 14 jours précédant la première dose) :

   Hématologie :

   LBNH récidivant/réfractaire : ANC ≥ 1,5 × 10^9/L, plaquettes ≥ 75 × 10^9/L, hémoglobine ≥ 70 g/L, nombre absolu de lymphocytes T CD8+ ≥ 0,3 × 10^9/L ; si envahissement médullaire présent : ANC ≥ 1,0 × 10^9/L, plaquettes ≥ 50 × 10^9/L, hémoglobine ≥ 70 g/L.

   LAL-B précurseur récidivante/réfractaire : ANC ≥ 1,0 × 10^9/L (support par G-CSF autorisé), plaquettes ≥ 50 × 10^9/L (aucune transfusion plaquettaire dans les 7 jours), hémoglobine ≥ 80 g/L (aucune transfusion de globules rouges dans les 7 jours) ; si envahissement médullaire ou non en rémission : ANC ≥ 0,5 × 10^9/L (support par G-CSF autorisé), plaquettes ≥ 30 × 10^9/L (aucune transfusion plaquettaire dans les 7 jours), hémoglobine ≥ 70 g/L (aucune transfusion de globules rouges dans les 7 jours). De plus, nombre absolu de lymphocytes T CD8+ ≥ 0,2 × 10^9/L et pourcentage de lymphocytes B CD19+ ≤ 5 %.

   Fonction hépatique : TBIL ≤ 1,5 × LNS ; ALT et AST ≤ 2,5 × LNS (≤ 5 × LNS si métastases hépatiques présentes).

   Fonction rénale : Créatinine sérique ≤ 1,5 × LNS (si > 1,5 × LNS, clairance de la créatinine doit être ≥ 50 mL/min).

   Coagulation : INR ≤ 1,5 × LNS et TCA ≤ 1,5 × LNS ; les patients sous anticoagulation peuvent être inclus si INR ≤ 2,5 × LNS.

   Oxygénation : Saturation en oxygène > 92 % à l'air ambiant.

7. Les toxicités non hématologiques des traitements antérieurs (sauf liées à la maladie) sont résolues à ≤ grade 1 avant l'inclusion (sauf alopécie et neurotoxicité ≤ grade 2 liée à la chimiothérapie).
8. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant l'infusion de ZZSW-01. Tous les participants fertiles, hommes et femmes, doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose. (La définition des femmes en âge de procréer et les méthodes contraceptives sont détaillées dans l'annexe 1.)
9. Capacité et volonté de fournir un consentement éclairé écrit et de se conformer aux procédures de l'étude, aux évaluations de suivi et au traitement.

Critères d'exclusion

Les participants répondant à l'une des conditions suivantes seront exclus de cette étude :

1. Patients avec atteinte du SNC par des malignités B confirmée par ponction lombaire et/ou IRM avec symptômes liés au SNC.
2. Patients avec rechute extramédullaire isolée de LAL-B.
3. Patients avec maladies héréditaires sévères ou dysfonction hématopoïétique congénitale.
4. Patients avec lymphome/leucémie de Burkitt ou leucémie myéloïde chronique en phase blastique (p210 BCR-ABL+).
5. Antécédents actuels ou passés de troubles du système nerveux central, incluant : convulsions, maladie cérébrovasculaire ischémique/hémorragique, paralysie, aphasie, accident vasculaire cérébral, lésion cérébrale sévère, démence, maladie de Parkinson, maladie cérébelleuse, syndrome cérébral organique, maladie psychiatrique, ou toute maladie auto-immune impliquant le SNC.
6. Administration de chimiothérapie dans les 2 semaines précédant l'infusion de ZZSW-01 (sauf chimiothérapie intrathécale pour la prévention de la leucémie du SNC, qui doit être arrêtée ≥ 1 semaine avant l'infusion).
7. Traitement systémique antérieur par inhibiteur de point de contrôle immunitaire (par exemple, anti-PD-1/PD-L1) dans moins de 3 demi-vies avant l'infusion de ZZSW-01 ; ou autre traitement antitumoral systémique dans moins de 2 semaines ou 5 demi-vies (la plus courte) avant l'infusion.
8. Utilisation de corticostéroïdes systémiques thérapeutiques dans les 72 heures précédant l'infusion de ZZSW-01 (les doses de remplacement physiologique sont autorisées, par exemple, prednisone < 10 mg/jour ou équivalent).
9. Administration de thérapies ciblées ou médicaments anticorps (incluant BiTEs, conjugués anticorps-médicament) dans les 2 semaines, ou thérapie cytotoxique dans la semaine précédant l'infusion de ZZSW-01.
10. Greffe autologue de cellules souches (GACS) dans les 6 semaines précédant l'infusion de ZZSW-01.
11. Toute greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) antérieure.

12. Antécédents connus des maladies suivantes :

    1. . Vascularite systémique (par exemple, granulomatose de Wegener, périartérite noueuse)
    2. Lupus érythémateux systémique (LES)
    3. . Maladies auto-immunes actives ou non contrôlées (par exemple, maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde, anémie hémolytique auto-immune)
    4. . Immunodéficience primaire ou secondaire (par exemple, infection par le VIH ou maladies infectieuses sévères)

13. Preuve de l'une des infections suivantes :

    1. . Infection chronique ou active par le virus de l'hépatite B (VHB) (sauf Ac anti-HBc positif avec ADN du VHB < 500 UI/mL)
    2. . Infection par le virus de l'hépatite C (VHC)
    3. . Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
    4. . Infection syphilitique
14. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le dépistage, si jugée inadaptée à l'inclusion par l'investigateur.
15. Malignité active concomitante. (Les patients avec antécédents de malignités guéries ≥ 2 ans peuvent être éligibles).

16. L'une des conditions cardiaques suivantes :

    1. . Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 45 % (par échocardiographie)
    2. . Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV NYHA
    3. . Arythmie sévère nécessitant un traitement, incluant QTc ≥ 450 ms chez les hommes ou ≥ 470 ms chez les femmes (QTcB = QT/RR1/2)
    4. . Hypertension non contrôlée (systolique ≥ 140 mmHg et/ou diastolique ≥ 90 mmHg), hypertension pulmonaire, ou angor instable
    5. . Infarctus du myocarde, pontage aortocoronarien, ou pose de stent dans les 12 mois précédant la dose
    6. . Maladie valvulaire cardiaque cliniquement significative
    7. . Toute autre maladie cardiaque jugée inadaptée par l'investigateur
17. Lymphome impliquant l'atrium ou le ventricule.
18. Urgences cliniques causées par une obstruction ou compression par des masses lymphomateuses au dépistage (par exemple, occlusion intestinale, compression vasculaire).
19. Antécédents de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant le dépistage.
20. Hypersensibilité (allergie à ≥ 2 médicaments ou aliments), ou hypersensibilité connue aux composants du produit investigational (injection d'électrolytes composés, albumine sérique humaine à 5 %).
21. Administration de vaccins vivants dans les 6 semaines précédant le dépistage.
22. Infection active non contrôlée au dépistage (par exemple, septicémie, bactériémie, fongémie, virémie).
23. Participation à un autre essai clinique interventionnel avec des médicaments investigationals dans les 3 mois précédant l'infusion de ZZSW-01, ou intention de participer à un autre essai clinique ou de recevoir un traitement antitumoral hors protocole pendant l'étude.
24. Toute autre condition qui, selon le jugement de l'investigateur, rend le patient inadapté à la participation.