Bezpieczeństwo i skuteczność ZZSW-01 w nawrotowych/opornych nowotworach złośliwych komórek B

Kryteria włączenia:

Uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia:

1. Wiek ≥18 lat, bez ograniczeń co do płci.
2. Wskaźnik sprawności ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) w zakresie 0-2.
3. Oczekiwany czas przeżycia ≥3 miesiące.

4. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone nawrotowe lub oporne na leczenie nowotwory złośliwe komórek B z dodatnim CD19 zgodnie z klasyfikacją WHO nowotworów limfoidalnych, w tym:

   Nawrotowy/oporny B-NHL: pacjenci, u których nie powiodły się co najmniej dwie wcześniejsze linie leczenia, są nietolerancyjni na toksyczność schematów drugiej linii lub nie kwalifikują się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych, w tym, ale nie tylko, rozlany chłoniak z dużych komórek B (DLBCL) niesklasyfikowany inaczej, DLBCL/chłoniak z dużych komórek B wysokiego stopnia z rearanżacjami MYC i BCL2, chłoniak z dużych komórek B wysokiego stopnia niesklasyfikowany inaczej, pierwotny śródpiersiowy chłoniak z dużych komórek B, chłoniak z komórek płaszcza, chłoniak pęcherzykowy stopnia 3b oraz przekształcony chłoniak z dużych komórek B z indolentnego B-NHL.

   Nawrotowa/oporna prekursorowa B-ALL: pacjenci, u których nastąpił nawrót po osiągnięciu CR po leczeniu drugiej linii lub którzy nie osiągnęli CR/CRi po zakończeniu leczenia drugiej linii.

5. Dla nawrotowego/opornego B-NHL: co najmniej jedna mierzalna zmiana oceniana przez badacza (np. węzeł chłonny z długą osią >15 mm lub zmiana pozawęzłowa z długą osią >10 mm).

   Dla nawrotowej/opornej prekursorowej B-ALL: wyjściowe blasty szpiku kostnego ≥5%.

6. Prawidłowa funkcja narządów zdefiniowana poniżej (bez podawania składników krwi lub czynników wzrostu hematopoezy w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem):

   Hematologia:

   Nawrotowy/oporny B-NHL: ANC ≥1,5×10^9/L, płytki krwi ≥75×10^9/L, hemoglobina ≥70 g/L, bezwzględna liczba komórek T CD8+ ≥0,3×10^9/L; jeśli występuje zajęcie szpiku kostnego: ANC ≥1,0×10^9/L, płytki krwi ≥50×10^9/L, hemoglobina ≥70 g/L.

   Nawrotowa/oporna prekursorowa B-ALL: ANC ≥1,0×10^9/L (dozwolone wsparcie G-CSF), płytki krwi ≥50×10^9/L (bez transfuzji płytek w ciągu 7 dni), hemoglobina ≥80 g/L (bez transfuzji RBC w ciągu 7 dni); jeśli występuje zajęcie szpiku kostnego lub brak remisji: ANC ≥0,5×10^9/L (dozwolone wsparcie G-CSF), płytki krwi ≥30×10^9/L (bez transfuzji płytek w ciągu 7 dni), hemoglobina ≥70 g/L (bez transfuzji RBC w ciągu 7 dni).
   Dodatkowo, bezwzględna liczba komórek T CD8+ ≥0,2×10^9/L i odsetek komórek B CD19+ ≥5%.

   Funkcja wątroby: TBIL ≤1,5×ULN; ALT i AST ≤2,5×ULN (≤5×ULN, jeśli obecne przerzuty do wątroby).

   Funkcja nerek: Kreatynina w surowicy ≤1,5×ULN (jeśli >1,5×ULN, klirens kreatyniny musi wynosić ≥50 ml/min).

   Krzepnięcie: INR ≤1,5×ULN i APTT ≤1,5×ULN; pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe mogą zostać włączeni, jeśli INR ≤2,5×ULN.

   Utlenowanie: Nasycenie tlenem >92% w powietrzu otoczenia.

7. Toksyczności niehematologiczne z wcześniejszych terapii (z wyjątkiem związanych z chorobą) ustąpiły do ≤stopnia 1 przed włączeniem (z wyłączeniem łysienia i neurotoksyczności ≤stopnia 2 z chemioterapii).
8. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy w ciągu 7 dni przed wlewem ZZSW-01.
   Wszyscy płodni uczestnicy płci męskiej i żeńskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce.
   (Definicja kobiet w wieku rozrodczym i metody antykoncepcji są szczegółowo opisane w Załączniku 1.)
9. Zdolność i gotowość do dostarczenia pisemnej świadomej zgody oraz do przestrzegania procedur badania, ocen kontrolnych i leczenia.

Kryteria wyłączenia

Uczestnicy spełniający którykolwiek z poniższych warunków zostaną wykluczeni z tego badania:

1. Pacjenci z zajęciem OUN przez nowotwory złośliwe komórek B potwierdzonym przez nakłucie lędźwiowe i/lub MRI z objawami związanymi z OUN.
2. Pacjenci z izolowanym pozaszpikowym nawrotem B-ALL.
3. Pacjenci z ciężkimi chorobami dziedzicznymi lub wrodzoną dysfunkcją hematopoezy.
4. Pacjenci z chłoniakiem/białaczką Burkitta lub białaczką w fazie blastycznej przewlekłej białaczki szpikowej (p210 BCR-ABL+).
5. Obecna lub przeszła historia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, w tym: napady padaczkowe, niedokrwienna/krwotoczna choroba naczyniowo-mózgowa, porażenie, afazja, udar, ciężki uraz mózgu, demencja, choroba Parkinsona, choroba móżdżku, zespół organiczny mózgu, choroba psychiczna lub jakakolwiek choroba autoimmunologiczna obejmująca OUN.
6. Przyjęcie chemioterapii w ciągu 2 tygodni przed wlewem ZZSW-01 (z wyjątkiem dokanałowej chemioterapii w celu zapobiegania białaczce OUN, która musi zostać przerwana ≥1 tydzień przed wlewem).
7. Wcześniejsza systemowa terapia inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego (np. przeciwciała monoklonalne anty-PD-1/PD-L1) w ciągu mniej niż 3 okresów półtrwania przed wlewem ZZSW-01; lub inna systemowa terapia przeciwnowotworowa w ciągu mniej niż 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, co jest krótsze) przed wlewem.
8. Stosowanie systemowych kortykosteroidów terapeutycznych w ciągu 72 godzin przed wlewem ZZSW-01 (dozwolone są dawki zastępcze fizjologiczne, np. prednizon <10 mg/dzień lub równoważne).
9. Przyjęcie terapii celowanych lub leków przeciwciał (w tym BiTE, koniugatów przeciwciał z lekami) w ciągu 2 tygodni lub terapii cytotoksycznej w ciągu 1 tygodnia przed wlewem ZZSW-01.
10. Autologiczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT) w ciągu 6 tygodni przed wlewem ZZSW-01.
11. Jakikolwiek wcześniejszy allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (allo-HSCT).

12. Znana historia następujących chorób:

    1. . Układowe zapalenie naczyń (np. ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, guzkowe zapalenie tętnic)
    2. Układowy toczeń rumieniowaty (SLE)
    3. . Aktywne lub niekontrolowane choroby autoimmunologiczne (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna)
    4. . Pierwotny lub wtórny niedobór odporności (np. zakażenie HIV lub ciężkie choroby zakaźne)

13. Dowody któregokolwiek z następujących zakażeń:

    1. . Przewlekłe lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (z wyjątkiem dodatniego HBcAb z HBV DNA <500 IU/ml)
    2. . Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV)
    3. . Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV)
    4. . Zakażenie kiłą
14. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym, jeśli badacz uzna, że nie nadaje się do włączenia.
15. Współistniejący aktywny nowotwór złośliwy.
    (Pacjenci z wcześniejszymi nowotworami wyleczonymi ≥2 lata mogą być uprawnieni).

16. Którykolwiek z następujących stanów sercowych:

    1. . Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≤45% (w badaniu echokardiograficznym)
    2. . Niewydolność serca w klasie III lub IV według NYHA
    3. . Ciężka arytmia wymagająca leczenia, w tym QTc ≥450 ms u mężczyzn lub ≥470 ms u kobiet (QTcB=QT/RR1/2)
    4. . Niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ≥140 mmHg i/lub rozkurczowe ≥90 mmHg), nadciśnienie płucne lub niestabilna dławica piersiowa
    5. . Zawał mięśnia sercowego, operacja pomostowania lub założenie stentu w ciągu 12 miesięcy przed podaniem
    6. . Klinicznie istotna wada zastawkowa serca
    7. . Jakakolwiek inna choroba serca uznana za nieodpowiednią przez badacza
17. Chłoniak obejmujący przedsionek lub komorę.
18. Nagłe przypadki kliniczne spowodowane niedrożnością lub uciskiem przez masy chłoniaka podczas badania przesiewowego (np. niedrożność jelit, ucisk naczyniowy).
19. Historia zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
20. Nadwrażliwość (alergia na ≥2 leki lub pokarmy) lub znana nadwrażliwość na składniki produktu badawczego (zastrzyk złożony elektrolitów, 5% ludzka albumina surowicza).
21. Przyjęcie żywych szczepionek w ciągu 6 tygodni przed badaniem przesiewowym.
22. Niekontrolowana aktywna infekcja podczas badania przesiewowego (np. posocznica, bakteriemia, grzybica, wiremia).
23. Udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym z lekami badawczymi w ciągu 3 miesięcy przed wlewem ZZSW-01 lub zamiar udziału w innym badaniu klinicznym lub otrzymania pozaprotokołowej terapii przeciwnowotworowej podczas badania.
24. Jakikolwiek inny stan, który, według oceny badacza, czyni pacjenta nieodpowiednim do udziału.