Säkerhet och effektivitet av ZZSW-01 vid återfallande/refraktära B-cellsmaligniteter

Inklusionskriterier:

Deltagare måste uppfylla alla följande inklusionskriterier:

1. Ålder ≥18 år, inga begränsningar för kön.
2. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) prestationsstatuspoäng på 0-2.
3. Förväntad överlevnad ≥3 månader.

4. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad CD19-positiv återfallande eller refraktär B-cellsmalignitet enligt WHO:s klassifikation av lymfoida neoplasi, inklusive:

   Återfallande/refraktär B-NHL: patienter som har misslyckats med minst två tidigare behandlingslinjer, är intoleranta mot toxiciteten från andra linjens behandlingsregimer, eller inte är berättigade till autolog stamcellstransplantation, inklusive men inte begränsat till diffus storcellig B-cellslymfom (DLBCL) ej annars specificerat, DLBCL/högmalign B-cellslymfom med MYC- och BCL2-omarrangemang, högmalign B-cellslymfom ej annars specificerat, primärt mediastinalt B-cellslymfom, mantelcellslymfom, grad 3b follikulärt lymfom och transformerat storcelligt B-cellslymfom från indolent B-NHL.

   Återfallande/refraktär prekursor B-ALL: patienter som återfaller efter att ha uppnått CR efter andra linjens terapi, eller som inte uppnår CR/CRi efter avslutad andra linjens terapi.

5. För återfallande/refraktär B-NHL: minst en mätbar lesion som bedöms av undersökaren (t.ex. lymfknuta med långaxel >15 mm, eller extranodal lesion med långaxel >10 mm).

   För återfallande/refraktär prekursor B-ALL: baslinje benmärgsblaster ≥5%.

6. Tillräcklig organfunktion enligt definitionen nedan (ingen administrering av blodkomponenter eller hematopoetiska tillväxtfaktorer inom 14 dagar före första dosering):

   Hematologi:

   Återfallande/refraktär B-NHL: ANC ≥1,5×10^9/L, trombocyter ≥75×10^9/L, hemoglobin ≥70 g/L, absolut CD8+ T-cellräkning ≥0,3×10^9/L; om benmärgsengagemang finns: ANC ≥1,0×10^9/L, trombocyter ≥50×10^9/L, hemoglobin ≥70 g/L.

   Återfallande/refraktär prekursor B-ALL: ANC ≥1,0×10^9/L (G-CSF-stöd tillåtet), trombocyter ≥50×10^9/L (ingen trombocyttransfusion inom 7 dagar), hemoglobin ≥80 g/L (ingen erytrocyttransfusion inom 7 dagar); om benmärgsengagemang eller ej i remission: ANC ≥0,5×10^9/L (G-CSF-stöd tillåtet), trombocyter ≥30×10^9/L (ingen trombocyttransfusion inom 7 dagar), hemoglobin ≥70 g/L (ingen erytrocyttransfusion inom 7 dagar). Dessutom, absolut CD8+ T-cellräkning ≥0,2×10^9/L och CD19+ B-cellprocent ≥5%.

   Leverfunktion: TBIL ≤1,5×ÖGV; ALT och AST ≤2,5×ÖGV (≤5×ÖGV om levermetastaser finns).

   Njurfunktion: Serumkreatinin ≤1,5×ÖGV (om >1,5×ÖGV, kreatininclearance måste vara ≥50 mL/min).

   Koagulation: INR ≤1,5×ÖGV och APTT ≤1,5×ÖGV; patienter på antikoagulering kan inkluderas om INR ≤2,5×ÖGV.

   Syresättning: Syremättnad >92% på rumluft.

7. Icke-hematologiska toxiciteter från tidigare terapier (förutom sjukdomsrelaterade) har lösts till ≤grad 1 före inkludering (exklusive alopeci och ≤grad 2 neurotoxicitet från kemoterapi).
8. Kvinnor i barnafödande ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före ZZSW-01-infusion. Alla fertila manliga och kvinnliga deltagare måste samtycka till att använda effektiv preventivmedel under studien och i minst 6 månader efter sista dosen. (Definition av kvinnor i barnafödande ålder och preventivmetoder detaljeras i bilaga 1.)
9. Förmåga och vilja att tillhandahålla skriftligt informerat samtycke och att följa studieprocedurer, uppföljningsbedömningar och behandling.

Exklusionskriterier

Deltagare som uppfyller något av följande villkor kommer att uteslutas från denna studie:

1. Patienter med CNS-engagemang av B-cellsmalignitet bekräftat av lumbalpunktion och/eller MRI med CNS-relaterade symptom.
2. Patienter med isolerad extramedullär återfall av B-ALL.
3. Patienter med allvarliga ärftliga sjukdomar eller medfödd hematopoetisk dysfunktion.
4. Patienter med Burkitts lymfom/leukemi eller blastfas kronisk myeloisk leukemi (p210 BCR-ABL+).
5. Nuvarande eller tidigare historia av centrala nervsystemets störningar, inklusive: kramper, ischemisk/hemorragisk cerebrovaskulär sjukdom, förlamning, afasi, stroke, allvarlig hjärnskada, demens, Parkinsons sjukdom, cerebellär sjukdom, organisk hjärnsyndrom, psykisk sjukdom, eller någon autoimmun sjukdom som involverar CNS.
6. Mottagning av kemoterapi inom 2 veckor före ZZSW-01-infusion (förutom intratekal kemoterapi för prevention av CNS-leukemi, som måste avslutas ≥1 vecka före infusion).
7. Tidigare systemisk immuncheckpoint-hämmare terapi (t.ex. anti-PD-1/PD-L1 mAbs) inom färre än 3 halveringstider före ZZSW-01-infusion; eller annan systemisk antitumörterapi inom färre än 2 veckor eller 5 halveringstider (vilket som är kortare) före infusion.
8. Användning av systemiska terapeutiska kortikosteroider inom 72 timmar före ZZSW-01-infusion (fysiologiska ersättningsdoser tillåts, t.ex. prednison <10 mg/dag eller ekvivalent).
9. Mottagning av målriktade terapier eller antikroppsläkemedel (inklusive BiTEs, antikropp-läkemedelkonjugat) inom 2 veckor, eller cytotoxisk terapi inom 1 vecka före ZZSW-01-infusion.
10. Autolog stamcellstransplantation (ASCT) inom 6 veckor före ZZSW-01-infusion.
11. Någon tidigare allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (allo-HSCT).

12. Känd historia av följande sjukdomar:

    1. . Systemisk vaskulit (t.ex. Wegeners granulomatos, polyarteritis nodosa)
    2. Systemisk lupus erythematosus (SLE)
    3. . Aktiv eller okontrollerad autoimmun sjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, reumatoid artrit, autoimmun hemolytisk anemi)
    4. . Primär eller sekundär immunbrist (t.ex. HIV-infektion eller allvarliga infektionssjukdomar)

13. Bevis på någon av följande infektioner:

    1. . Kronisk eller aktiv hepatit B (HBV)-infektion (förutom HBcAb-positiv med HBV DNA <500 IU/mL)
    2. . Hepatit C-virus (HCV)-infektion
    3. . Humant immunbristvirus (HIV)-infektion
    4. . Syfilisinfektion
14. Större kirurgi inom 4 veckor före screening, om bedöms olämplig för inkludering av undersökaren.
15. Samtidig aktiv malignitet. (Patienter med tidigare maligniteter botade ≥2 år kan vara berättigade).

16. Något av följande hjärtvillkor:

    1. . Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≤45% (genom ekokardiografi)
    2. . NYHA klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt
    3. . Allvarlig arytmi som kräver behandling, inklusive QTc ≥450 ms hos män eller ≥470 ms hos kvinnor (QTcB=QT/RR1/2)
    4. . Okontrollerad hypertoni (systoliskt ≥140 mmHg och/eller diastoliskt ≥90 mmHg), pulmonell hypertoni eller instabil angina
    5. . Myokardieinfarkt, bypasskirurgi eller stentplacering inom 12 månader före dosering
    6. . Kliniskt signifikant klaffhjärtasjukdom
    7. . Vilken som helst annan hjärtsjukdom som bedöms olämplig av undersökaren
17. Lymfom som involverar atriet eller ventrikeln.
18. Kliniska akutsituationer orsakade av obstruktion eller kompression från lymfommassor vid screening (t.ex. tarmobstruktion, vaskulär kompression).
19. Historia av djup ventrombos eller lungemboli inom 6 månader före screening.
20. Överkänslighet (allergi mot ≥2 läkemedel eller livsmedel), eller känd överkänslighet mot komponenter i undersökningsprodukten (samansatt elektrolytinjektion, 5% humant serumalbumin).
21. Mottagning av levande vacciner inom 6 veckor före screening.
22. Okontrollerad aktiv infektion vid screening (t.ex. sepsis, bakteriemi, fungemi, viremi).
23. Deltagande i en annan interventionsstudie med undersökningsläkemedel inom 3 månader före ZZSW-01-infusion, eller avsikt att delta i en annan klinisk studie eller erhålla icke-protokoll antitumörterapi under studien.
24. Vilket annat tillstånd som helst som, i undersökarens bedömning, gör patienten olämplig för deltagande.