A ZZSW-01 biztonságossága és hatékonysága relabált/refrakter B-sejtes malignitásokban

Bevonási kritériumok:

A résztvevőknek meg kell felelniük az alábbi bevonási kritériumok mindegyikének:

1. Életkor ≥18 év, nincs nemi korlátozás.
2. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítményi állapot pontszáma 0-2.
3. Várható túlélés ≥3 hónap.

4. Hisztológiailag vagy citológiailag igazolt CD19-pozitív relabált vagy refrakter B-sejtes malignitások a WHO lymphoid neoplasmiák osztályozása szerint, beleértve:

   Relabált/refrakter B-NHL: olyan betegek, akik legalább két előző terápiás vonalon kudarcot valltak, intoleránsak a második vonalú terápiák toxicitásával szemben, vagy nem jogosultak autológ őssejt-transzplantációra, beleértve de nem kizárólagosan a diffúz nagy B-sejtes lymphoma (DLBCL) egyébként nem specifikált, DLBCL/magas fokú B-sejtes lymphoma MYC és BCL2 átrendeződésekkel, magas fokú B-sejtes lymphoma egyébként nem specifikált, primer mediastinális B-sejtes lymphoma, köpenysejtes lymphoma, 3b fokú follicularis lymphoma, és indolens B-NHL-ből transzformált nagy B-sejtes lymphoma.

   Relabált/refrakter prekurzor B-ALL: olyan betegek, akik a második vonalú terápia után elért CR után relabálnak, vagy akik a második vonalú terápia befejezése után nem érik el a CR/CRi-t.

5. Relabált/refrakter B-NHL esetén: legalább egy mérhető elváltozás a vizsgálóorvos értékelése szerint (pl. nyirokcsomó hosszanti tengellyel >15 mm, vagy extranodális elváltozás hosszanti tengellyel >10 mm).

   Relabált/refrakter prekurzor B-ALL esetén: alapvonali csontvelő blasztok ≥5%.

6. Megfelelő szervfunkció az alábbiak szerint (nem szabad vértartozékok vagy hematopoetikus növekedési faktorok alkalmazása az első adagolást megelőző 14 napon belül):

   Hematológia:

   Relabált/refrakter B-NHL: ANC ≥1,5×10^9/L, trombociták ≥75×10^9/L, hemoglobin ≥70 g/L, abszolút CD8+ T-sejtszám ≥0,3×10^9/L; ha csontvelő érintettség van: ANC ≥1,0×10^9/L, trombociták ≥50×10^9/L, hemoglobin ≥70 g/L.

   Relabált/refrakter prekurzor B-ALL: ANC ≥1,0×10^9/L (G-CSF támogatás megengedett), trombociták ≥50×10^9/L (nincs trombocita transzfúzió 7 napon belül), hemoglobin ≥80 g/L (nincs vörösvértest transzfúzió 7 napon belül); ha csontvelő érintettség van vagy nincs remisszióban: ANC ≥0,5×10^9/L (G-CSF támogatás megengedett), trombociták ≥30×10^9/L (nincs trombocita transzfúzió 7 napon belül), hemoglobin ≥70 g/L (nincs vörösvértest transzfúzió 7 napon belül). Ezen kívül, abszolút CD8+ T-sejtszám ≥0,2×10^9/L és CD19+ B-sejt százalék ≥5%.

   Májfunkció: TBIL ≤1,5×ULN; ALT és AST ≤2,5×ULN (≤5×ULN ha májáttétek vannak).

   Vesefunkció: Szerum kreatinin ≤1,5×ULN (ha >1,5×ULN, kreatinin clearance-nek ≥50 mL/percnek kell lennie).

   Véralvadás: INR ≤1,5×ULN és APTT ≤1,5×ULN; antikoaguláns kezelésben részesülő betegek is bevonhatók, ha INR ≤2,5×ULN.

   Oxigenizáció: Oxigén telítettség >92% szobalevegőn.

7. Az előző terápiákból származó nem hematológiai toxicitások (kivéve betegséggel összefüggőek) felvétel előtt ≤1. fokozatúra oldódtak (kivéve hajhullás és ≤2. fokozatú neurotoxicitás kemoterápiából).
8. A gyermekvállalásra képes nőknek negatív szerum terhességi tesztet kell mutatniuk a ZZSW-01 infúziót megelőző 7 napon belül. Minden termékeny férfi és női résztvevőnek egyet kell értenie hatékony fogamzásgátlás használatával a vizsgálat alatt és legalább 6 hónapig az utolsó adag után. (A gyermekvállalásra képes nők definíciója és a fogamzásgátlási módszerek részletesen le vannak írva az 1. Függelékben.)
9. Képesség és hajlandóság írásos informált beleegyezés nyújtására és a vizsgálati eljárások, követő értékelések és kezelés betartására.

Kizárási kritériumok

Az alábbi feltételek bármelyikét teljesítő résztvevők ki lesznek zárva ebből a vizsgálatból:

1. Betegek, akiknél B-sejtes malignitások CNS érintettsége lumbális punkció és/vagy MRI által igazolódott CNS-hez kapcsolódó tünetekkel.
2. Betegek izolált extramedulláris relabált B-ALL-lal.
3. Betegek súlyos örökletes betegségekkel vagy veleszületett hematopoetikus diszfunkcióval.
4. Betegek Burkitt lymphoma/leukémiával vagy blaszt fázisú krónikus myeloid leukémiával (p210 BCR-ABL+).
5. Jelenlegi vagy múltbeli központi idegrendszeri rendellenességek, beleértve: görcsrohamok, iszkémiás/hemorrhágiás cerebrovascularis betegség, bénulás, afázia, stroke, súlyos agysérülés, demencia, Parkinson-kór, kisagyi betegség, organikus agy szindróma, pszichiátriai betegség, vagy bármilyen autoimmun betegség, amely érinti a CNS-t.
6. Kemoterápia beadása a ZZSW-01 infúziót megelőző 2 héten belül (kivéve intratekális kemoterápia CNS leukémia megelőzésére, amelyet ≥1 héttel az infúzió előtt le kell állítani).
7. Korábbi szisztémás immun checkpoint gátló terápia (pl. anti-PD-1/PD-L1 mAb-k) a ZZSW-01 infúziót megelőzően kevesebb, mint 3 felezési időn belül; vagy más szisztémás antirumor terápia a ZZSW-01 infúziót megelőzően kevesebb, mint 2 hét vagy 5 felezési időn belül (attól függően, melyik a rövidebb).
8. Szisztémás terápiás kortikoszteroidok használata a ZZSW-01 infúziót megelőző 72 órán belül (fiziológiás pótló adagok megengedettek, pl. prednizolon <10 mg/nap vagy ekvivalens).
9. Célzott terápiák vagy antitest gyógyszerek (beleértve BiTE-k, antitest-gyógyszer konjugátumok) beadása 2 héten belül, vagy citotoxikus terápia 1 héten belül a ZZSW-01 infúzió előtt.
10. Autológ őssejt-transzplantáció (ASCT) a ZZSW-01 infúziót megelőző 6 héten belül.
11. Bármely korábbi allogén hematopoetikus őssejt-transzplantáció (allo-HSCT).

12. Ismert előzménye az alábbi betegségeknek:

    1. . Szisztémás vasculitis (pl. Wegener granulomatosis, polyarteritis nodosa)
    2. Szisztémás lupus erythematosus (SLE)
    3. . Aktív vagy kontrollálatlan autoimmun betegségek (pl. Crohn-betegség, rheumatoid arthritis, autoimmun haemolyticus anaemia)
    4. . Primer vagy szekunder immunhiány (pl. HIV fertőzés vagy súlyos fertőző betegségek)

13. Bizonyíték az alábbi fertőzések bármelyikére:

    1. . Krónikus vagy aktív hepatitis B (HBV) fertőzés (kivéve HBcAb-pozitív HBV DNS <500 IU/mL mellett)
    2. . Hepatitis C vírus (HCV) fertőzés
    3. . Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés
    4. . Szifilisz fertőzés
14. Nagy műtét a szűrést megelőző 4 héten belül, ha a vizsgálóorvos szerint nem alkalmas a bevonásra.
15. Egyidejű aktív malignitás. (Betegek korábbi malignitásokkal, amelyek gyógyultak ≥2 évvel ezelőtt, lehetnek jogosultak).

16. Az alábbi szívbetegségek bármelyike:

    1. . Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≤45% (echokardiográfiával)
    2. . NYHA III. vagy IV. osztályú congestív szívbetegség
    3. . Súlyos arrhythmia, amely kezelést igényel, beleértve QTc ≥450 ms férfiaknál vagy ≥470 ms nőknél (QTcB=QT/RR1/2)
    4. . Kontrollálatlan hypertonia (szisztolés ≥140 mmHg és/vagy diasztolés ≥90 mmHg), pulmonalis hypertonia, vagy instabil angina
    5. . Myocardialis infarctus, bypass műtét, vagy stent elhelyezés a beadást megelőző 12 hónapon belül
    6. . Klinikailag jelentős szívbillentyű betegség
    7. . Bármely más szívbetegség, amelyet a vizsgálóorvos alkalmatlannak ítél
17. Lymphoma, amely érinti az pitvart vagy a kamrát.
18. Klinikai sürgősségi állapotok, amelyeket lymphoma tömegek okozta elzáródás vagy kompresszió okoz a szűréskor (pl. bél elzáródás, ér kompresszió).
19. Mélyvénás thrombosis vagy pulmonalis embolia előzménye a szűrést megelőző 6 hónapon belül.
20. Hyperszenzitivitás (allergia ≥2 gyógyszerre vagy élelmiszerre), vagy ismert hyperszenzitivitás a vizsgálati termék összetevőire (vegyes elektrolit injekció, 5% humán szerum albumin).
21. Élő oltóanyagok beadása a szűrést megelőző 6 héten belül.
22. Kontrollálatlan aktív fertőzés a szűréskor (pl. sepsis, bacteraemia, fungaemia, viraemia).
23. Részvétel egy másik intervenciós klinikai vizsgálatban vizsgálati gyógyszerekkel a ZZSW-01 infúziót megelőző 3 hónapon belül, vagy szándék egy másik klinikai vizsgálatban való részvételre vagy nem protokoll antirumor terápia fogadására a vizsgálat alatt.
24. Bármely más állapot, amely a vizsgálóorvos ítélete szerint a beteget alkalmatlanná teszi a részvételre.