Sicherheit und Wirksamkeit von ZZSW-01 bei rezidivierten/refraktären B-Zell-Malignomen

Einschlusskriterien:

Teilnehmer müssen alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen:

1. Alter ≥18 Jahre, keine Einschränkung bezüglich Geschlecht.
2. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Leistungsstatus-Score von 0-2.
3. Erwartete Überlebenszeit ≥3 Monate.

4. Histologisch oder zytologisch bestätigte CD19-positive rezidivierte oder refraktäre B-Zell-Malignome gemäß der WHO-Klassifikation lymphatischer Neoplasien, einschließlich:

   Rezidiviertes/refraktäres B-NHL: Patienten, bei denen mindestens zwei vorherige Therapielinien versagt haben, die die Toxizität von Zweitlinienregimen nicht tolerieren oder für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) nicht anderweitig spezifiziert, DLBCL/hochmalignes B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2-Rearrangements, hochmalignes B-Zell-Lymphom nicht anderweitig spezifiziert, primäres mediastinales B-Zell-Lymphom, Mantelzelllymphom, follikuläres Lymphom Grad 3b und transformiertes großzelliges B-Zell-Lymphom aus indolentem B-NHL.

   Rezidiviertes/refraktäres Vorläufer-B-ALL: Patienten, die nach Erreichen einer CR nach Zweitlinientherapie rezidivieren oder die nach Abschluss der Zweitlinientherapie keine CR/CRi erreichen.

5. Für rezidiviertes/refraktäres B-NHL: mindestens eine messbare Läsion, bewertet durch den Prüfarzt (z.B. Lymphknoten mit langer Achse >15 mm oder extranodale Läsion mit langer Achse >10 mm).

   Für rezidiviertes/refraktäres Vorläufer-B-ALL: Baseline-Knochenmarkblasten ≥5%.

6. Ausreichende Organfunktion wie unten definiert (keine Verabreichung von Blutkomponenten oder hämatopoetischen Wachstumsfaktoren innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosierung):

   Hämatologie:

   Rezidiviertes/refraktäres B-NHL: ANC ≥1,5×10^9/L, Thrombozyten ≥75×10^9/L, Hämoglobin ≥70 g/L, absolute CD8+ T-Zellzahl ≥0,3×10^9/L; bei Knochenmarkbeteiligung: ANC ≥1,0×10^9/L, Thrombozyten ≥50×10^9/L, Hämoglobin ≥70 g/L.

   Rezidiviertes/refraktäres Vorläufer-B-ALL: ANC ≥1,0×10^9/L (G-CSF-Unterstützung erlaubt), Thrombozyten ≥50×10^9/L (keine Thrombozytentransfusion innerhalb von 7 Tagen), Hämoglobin ≥80 g/L (keine Erythrozytentransfusion innerhalb von 7 Tagen); bei Knochenmarkbeteiligung oder nicht in Remission: ANC ≥0,5×10^9/L (G-CSF-Unterstützung erlaubt), Thrombozyten ≥30×10^9/L (keine Thrombozytentransfusion innerhalb von 7 Tagen), Hämoglobin ≥70 g/L (keine Erythrozytentransfusion innerhalb von 7 Tagen). Zusätzlich absolute CD8+ T-Zellzahl ≥0,2×10^9/L und CD19+ B-Zell-Prozentsatz ≥5%.

   Leberfunktion: TBIL ≤1,5×ULN; ALT und AST ≤2,5×ULN (≤5×ULN bei Lebermetastasen).

   Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤1,5×ULN (wenn >1,5×ULN, Kreatinin-Clearance muss ≥50 mL/min betragen).

   Gerinnung: INR ≤1,5×ULN und aPTT ≤1,5×ULN; Patienten unter Antikoagulation können eingeschlossen werden, wenn INR ≤2,5×ULN.

   Oxygenierung: Sauerstoffsättigung >92% bei Raumluft.

7. Nicht-hämatologische Toxizitäten von vorherigen Therapien (außer krankheitsbedingte) haben sich vor Einschluss auf ≤Grad 1 zurückgebildet (ausgenommen Alopezie und ≤Grad 2 Neurotoxizität durch Chemotherapie).
8. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ZZSW-01-Infusion einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Alle fruchtbaren männlichen und weiblichen Teilnehmer müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden zu verwenden. (Definition von Frauen im gebärfähigen Alter und Verhütungsmethoden sind in Anhang 1 detailliert beschrieben.)
9. Fähigkeit und Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu erteilen und Studienverfahren, Nachuntersuchungen und Behandlung einzuhalten.

Ausschlusskriterien

Teilnehmer, die eine der folgenden Bedingungen erfüllen, werden von dieser Studie ausgeschlossen:

1. Patienten mit ZNS-Beteiligung von B-Zell-Malignomen, bestätigt durch Lumbalpunktion und/oder MRT mit ZNS-bezogenen Symptomen.
2. Patienten mit isoliertem extramedullärem Rezidiv von B-ALL.
3. Patienten mit schweren Erbkrankheiten oder angeborener hämatopoetischer Dysfunktion.
4. Patienten mit Burkitt-Lymphom/Leukämie oder Blastenphase der chronischen myeloischen Leukämie (p210 BCR-ABL+).
5. Aktuelle oder frühere Anamnese von Erkrankungen des Zentralnervensystems, einschließlich: Krampfanfälle, ischämische/hämorrhagische zerebrovaskuläre Erkrankungen, Lähmungen, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzungen, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankungen, organisches Hirnsyndrom, psychische Erkrankungen oder Autoimmunerkrankungen mit Beteiligung des ZNS.
6. Chemotherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ZZSW-01-Infusion erhalten (außer intrathekale Chemotherapie zur Prävention von ZNS-Leukämie, die ≥1 Woche vor der Infusion beendet werden muss).
7. Vorherige systemische Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie (z.B. Anti-PD-1/PD-L1-mAk) innerhalb von weniger als 3 Halbwertszeiten vor der ZZSW-01-Infusion; oder andere systemische Antitumortherapie innerhalb von weniger als 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der Infusion.
8. Verwendung von systemischen therapeutischen Kortikosteroiden innerhalb von 72 Stunden vor der ZZSW-01-Infusion (physiologische Ersatzdosen sind erlaubt, z.B. Prednison <10 mg/Tag oder Äquivalent).
9. Zielgerichtete Therapien oder Antikörperpräparate (einschließlich BiTEs, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate) innerhalb von 2 Wochen oder zytotoxische Therapie innerhalb von 1 Woche vor der ZZSW-01-Infusion erhalten.
10. Autologe Stammzelltransplantation (ASCT) innerhalb von 6 Wochen vor der ZZSW-01-Infusion.
11. Jede vorherige allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSCT).

12. Bekannte Anamnese der folgenden Erkrankungen:

    1. . Systemische Vaskulitis (z.B. Wegener-Granulomatose, Polyarteriitis nodosa)
    2. Systemischer Lupus erythematodes (SLE)
    3. . Aktive oder unkontrollierte Autoimmunerkrankungen (z.B. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, autoimmune hämolytische Anämie)
    4. . Primäre oder sekundäre Immundefizienz (z.B. HIV-Infektion oder schwere Infektionskrankheiten)

13. Nachweis einer der folgenden Infektionen:

    1. . Chronische oder aktive Hepatitis-B (HBV)-Infektion (außer HBcAb-positiv mit HBV-DNA <500 IU/mL)
    2. . Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion
    3. . Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-Infektion
    4. . Syphilis-Infektion
14. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening, falls vom Prüfarzt als ungeeignet für die Einschließung erachtet.
15. Gleichzeitiges aktives Malignom. (Patienten mit früheren Malignomen, die ≥2 Jahre geheilt sind, können geeignet sein).

16. Eine der folgenden kardialen Erkrankungen:

    1. . Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤45% (durch Echokardiographie)
    2. . NYHA-Klasse III oder IV kongestive Herzinsuffizienz
    3. . Schwere Arrhythmie, die eine Behandlung erfordert, einschließlich QTc ≥450 ms bei Männern oder ≥470 ms bei Frauen (QTcB=QT/RR1/2)
    4. . Unkontrollierte Hypertonie (systolisch ≥140 mmHg und/oder diastolisch ≥90 mmHg), pulmonale Hypertonie oder instabile Angina pectoris
    5. . Myokardinfarkt, Bypass-Operation oder Stent-Implantation innerhalb von 12 Monaten vor der Dosierung
    6. . Klinisch signifikante Klappenerkrankung
    7. . Jede andere Herzerkrankung, die vom Prüfarzt als ungeeignet erachtet wird
17. Lymphombeteiligung des Atriums oder Ventrikels.
18. Klinische Notfälle, verursacht durch Obstruktion oder Kompression durch Lymphommassen beim Screening (z.B. Darmobstruktion, Gefäßkompression).
19. Anamnese von tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
20. Überempfindlichkeit (Allergie gegen ≥2 Medikamente oder Lebensmittel) oder bekannte Überempfindlichkeit gegen Bestandteile des Prüfpräparats (Elektrolytinjektionslösung, 5% Humanalbumin).
21. Lebendimpfstoffe innerhalb von 6 Wochen vor dem Screening erhalten.
22. Unkontrollierte aktive Infektion beim Screening (z.B. Sepsis, Bakteriämie, Fungämie, Virämie).
23. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie mit Prüfpräparaten innerhalb von 3 Monaten vor der ZZSW-01-Infusion oder Absicht, während der Studie an einer anderen klinischen Studie teilzunehmen oder nicht-protokollgemäße Antitumortherapie zu erhalten.
24. Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für eine Teilnahme ungeeignet macht.