Sikkerhed og effektivitet af ZZSW-01 ved recidiverende/refraktære B-celle maligniteter

Inklusionskriterier:

Deltagere skal opfylde alle følgende inklusionskriterier:

1. Alder ≥18 år, ingen begrænsning på køn.
2. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) præstationsstatus score på 0-2.
3. Forventet overlevelse ≥3 måneder.

4. Histologisk eller cytologisk bekræftet CD19-positiv recidiverende eller refraktær B-celle-malignitet ifølge WHO-klassifikationen af lymfoide neoplasi, inkluderende:

   Recidiverende/refraktær B-NHL: patienter, der har fejlet mindst to tidligere behandlingslinjer, er intolerante over for toksiciteten af andenlinjesregimer eller ikke er egnede til autolog stamcelletransplantation, herunder men ikke begrænset til diffus storcellet B-cellelymfom (DLBCL) ikke anderledes specificeret, DLBCL/højgradigt B-cellelymfom med MYC- og BCL2-genomarrangeringer, højgradigt B-cellelymfom ikke anderledes specificeret, primært mediastinalt B-cellelymfom, mantelcellet lymfom, grad 3b follikulært lymfom og transformeret storcellet B-cellelymfom fra indolent B-NHL.

   Recidiverende/refraktær præcursor B-ALL: patienter, der recidiverer efter at have opnået CR efter andenlinjesterapi, eller som ikke opnår CR/CRi efter afslutning af andenlinjesterapi.

5. For recidiverende/refraktær B-NHL: mindst én målbar læsion vurderet af undersøgeren (f.eks. lymfeknude med lang akse >15 mm eller ekstranodal læsion med lang akse >10 mm).

   For recidiverende/refraktær præcursor B-ALL: baseline knoglemarvslaster ≥5%.

6. Tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor (ingen administration af blodkomponenter eller hæmatopoietiske vækstfaktorer inden for 14 dage før første dosering):

   Hæmatologi:

   Recidiverende/refraktær B-NHL: ANC ≥1,5×10^9/L, trombocytter ≥75×10^9/L, hæmoglobin ≥70 g/L, absolut CD8+ T-celletælling ≥0,3×10^9/L; hvis knoglemarvinvolvering er til stede: ANC ≥1,0×10^9/L, trombocytter ≥50×10^9/L, hæmoglobin ≥70 g/L.

   Recidiverende/refraktær præcursor B-ALL: ANC ≥1,0×10^9/L (G-CSF-støtte tilladt), trombocytter ≥50×10^9/L (ingen trombocyt-transfusion inden for 7 dage), hæmoglobin ≥80 g/L (ingen erytrocyt-transfusion inden for 7 dage); hvis knoglemarvinvolvering eller ikke i remission: ANC ≥0,5×10^9/L (G-CSF-støtte tilladt), trombocytter ≥30×10^9/L (ingen trombocyt-transfusion inden for 7 dage), hæmoglobin ≥70 g/L (ingen erytrocyt-transfusion inden for 7 dage). Derudover absolut CD8+ T-celletælling ≥0,2×10^9/L og CD19+ B-celleprocent ≥5%.

   Leverfunktion: TBIL ≤1,5×ØVN; ALT og AST ≤2,5×ØVN (≤5×ØVN hvis levermetastaser er til stede).

   Nyrefunktion: Serumkreatinin ≤1,5×ØVN (hvis >1,5×ØVN, kreatininclearance skal være ≥50 mL/min).

   Koagulation: INR ≤1,5×ØVN og APTT ≤1,5×ØVN; patienter under antikoagulation kan inkluderes hvis INR ≤2,5×ØVN.

   Oxygenation: Iltmætning >92% på stuetemperaturluft.

7. Ikke-hæmatologiske toksiciteter fra tidligere terapier (undtagen sygdomsrelaterede) er aftaget til ≤grad 1 før inklusion (undtagen alopeci og ≤grad 2 neurotoksisitet fra kemoterapi).
8. Kvinder i den fertile alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før ZZSW-01-infusion. Alle fertile mandlige og kvindelige deltagere skal acceptere at bruge effektiv prævention under studiet og i mindst 6 måneder efter sidste dosis. (Definition af kvinder i den fertile alder og præventionsmetoder er detaljeret i Bilag 1.)
9. Evne og villighed til at give skriftligt informeret samtykke og overholde studieprocedurer, opfølgningsvurderinger og behandling.

Eksklusionskriterier

Deltagere, der opfylder nogen af følgende betingelser, vil blive ekskluderet fra dette studie:

1. Patienter med CNS-involvering af B-celle-malignitet bekræftet ved lumbalpunktur og/eller MRI med CNS-relaterede symptomer.
2. Patienter med isoleret ekstramedullært recidiv af B-ALL.
3. Patienter med svære arvelige sygdomme eller medfødt hæmatopoietisk dysfunktion.
4. Patienter med Burkitts lymfom/leukæmi eller blastfase kronisk myeloid leukæmi (p210 BCR-ABL+).
5. Nuværende eller tidligere historie med centrale nervesystems lidelser, herunder: kramper, iskæmisk/hæmoragisk cerebrovaskulær sygdom, lammelse, afasi, apopleksi, svær hjerneskade, demens, Parkinsons sygdom, cerebellær sygdom, organisk hjernesyndrom, psykisk sygdom eller enhver autoimmun sygdom, der involverer CNS.
6. Modtaget kemoterapi inden for 2 uger før ZZSW-01-infusion (undtagen intratekal kemoterapi til forebyggelse af CNS-leukæmi, som skal stoppes ≥1 uge før infusion).
7. Tidligere systemisk immuncheckpoint-inhibitor-terapi (f.eks. anti-PD-1/PD-L1 mAb'er) inden for færre end 3 halveringstider før ZZSW-01-infusion; eller anden systemisk antikancerbehandling inden for færre end 2 uger eller 5 halveringstider (afhængig af hvad der er kortest) før infusion.
8. Brug af systemiske terapeutiske kortikosteroider inden for 72 timer før ZZSW-01-infusion (fysiologiske erstatningsdoser er tilladt, f.eks. prednison <10 mg/dag eller ækvivalent).
9. Modtaget målrettede terapier eller antistof-lægemidler (inklusive BiTE'er, antistof-lægemiddel-konjugater) inden for 2 uger, eller cytotoksisk terapi inden for 1 uge før ZZSW-01-infusion.
10. Autolog stamcelletransplantation (ASCT) inden for 6 uger før ZZSW-01-infusion.
11. Enhver tidligere allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (allo-HSCT).

12. Kendt historie med følgende sygdomme:

    1. . Systemisk vaskulitis (f.eks. Wegeners granulomatose, polyarteritis nodosa)
    2. Systemisk lupus erythematosus (SLE)
    3. . Aktiv eller ukontrolleret autoimmun sygdom (f.eks. Crohns sygdom, reumatoid artrit, autoimmun hæmolytisk anæmi)
    4. . Primær eller sekundær immundefekt (f.eks. HIV-infektion eller svære infektionssygdomme)

13. Evidens for nogen af følgende infektioner:

    1. . Kronisk eller aktiv hepatitis B (HBV) infektion (undtagen HBcAb-positiv med HBV DNA <500 IU/mL)
    2. . Hepatitis C virus (HCV) infektion
    3. . Human immundefekt virus (HIV) infektion
    4. . Syfilisinfektion
14. Større kirurgi inden for 4 uger før screening, hvis vurderet uegnet til inklusion af undersøgeren.
15. Samtidig aktiv malignitet. (Patienter med tidligere maligniteter helbredt ≥2 år kan være egnede).

16. Nogen af følgende hjertebetingelser:

    1. . Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≤45% (ved ekkokardiografi)
    2. . NYHA klasse III eller IV kongestivt hjertesvigt
    3. . Svær arytmi, der kræver behandling, inkluderende QTc ≥450 ms hos mænd eller ≥470 ms hos kvinder (QTcB=QT/RR1/2)
    4. . Ukontrolleret hypertension (systolisk ≥140 mmHg og/eller diastolisk ≥90 mmHg), pulmonal hypertension eller ustabil angina pectoris
    5. . Myokardieinfarkt, bypass-kirurgi eller stent-placering inden for 12 måneder før dosering
    6. . Klinisk signifikant klapsygdom
    7. . Enhver anden hjertesygdom vurderet uegnet af undersøgeren
17. Lymfom, der involverer atrium eller ventrikel.
18. Kliniske akutte tilstande forårsaget af obstruktion eller kompression fra lymfommasse ved screening (f.eks. tarmobstruktion, vaskulær kompression).
19. Historie med dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder før screening.
20. Overfølsomhed (allergi over for ≥2 lægemidler eller fødevarer), eller kendt overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesproduktet (sammensat elektrolyt-injektion, 5% humant serumalbumin).
21. Modtaget levende vacciner inden for 6 uger før screening.
22. Ukontrolleret aktiv infektion ved screening (f.eks. sepsis, bakteriemi, fungæmi, viræmi).
23. Deltagelse i et andet interventionelt klinisk forsøg med undersøgelseslægemidler inden for 3 måneder før ZZSW-01-infusion, eller intention om at deltage i et andet klinisk forsøg eller modtage ikke-protokol antikancerbehandling under studiet.
24. Enhver anden tilstand, der efter undersøgerens skøn gør patienten uegnet til deltagelse.