Optimaalisen aivoperfuusionpaineen ohjattu hoito: Kohdevaikuttavuuden arviointi - II (Cogitate II)

Perustelu: Traumapotilailla, joilla on aivopaineen seuranta (TBIicp), voidaan määrittää yksilöllinen optimaalinen aivojen perfuusiopaine (myös nimeltään CPPopt) jatkuvan aivojen autoregulaatioinformaation perusteella. Vuonna 2021 julkaistussa tutkimuksessa on osoitettu, että CPPopt-ohjattu hoito on sekä toteuttamiskelpoista että turvallista kliinisessä käytännössä. Tämä tutkimus suoritettiin neljässä Euroopan maassa ja sitä koordinoi Maastrichtin tehohoitoyksikkö. CPPopt-ohjatun hoidon tavoitteena on vähentää vaurioituneiden aivojen globaalin tai alueellisen hypo- tai hyperperfuusion aiheuttamaa haittaa verrattuna perinteiseen hoitoon. Perinteisessä hoidossa ylläpidetään aivojen perfuusiopainetta (CPP) kaikilla potilailla koko aivopaineen (ICP) seurannan ajan kiinteällä, ennalta määritellyllä alueella 60–70 mmHg. CPP lasketaan verenpaineesta (ABP) vähentämällä ICP. CPP-tavoitteet saavutetaan manipuloimalla ICP:tä (jos kohonnut) tai ABP:tä. Havainnoinnin perusteella CPP:n ylläpitäminen CPPopt-tason yläpuolella liittyy vakavaan vammautumiseen ja CPPopt-tason alapuolella kuolleisuuteen. Kuitenkaan ei ole prospektiivista näyttöä, joka tukisi CPPopt-ohjatun hoidon tehokkuutta ja sen vaikutusta vakavien TBIicp-potilaiden kliiniseen lopputulokseen.

Tavoite: Selvittää, vähentääkö yksilöllinen CPPopt-ohjattu hoito toissijaista aivovauriota potilailla, joilla on vakava traumapotilas ja jotka vaativat aivopaineen seurantaa, mitä ilmenee alhaisempina aivovaurioon liittyvien biomarkkerien pitoisuuksina tehohoidon (ICU) viiden ensimmäisen päivän aikana verrattuna standardiin suosituspohjaiseen CPP-hoitoon.

Tutkimussuunnittelu: Monikeskuksinen, satunnaistettu, kontrolloitu kliininen tutkimus CPPopt-ohjatun hoidon tehokkuuden testaamiseksi neljässä hollantilaisessa sairaalassa.

Tutkimuspopulaatio: Aikuiset potilaat, joilla on vakava traumapotilas ja aivopaineen seuranta (TBIicp). 60 potilasta otetaan mukaan kahden vuoden aikana.

Interventio: Interventioryhmä saa CPPopt-ohjattua hoitoa päivitetyillä CPPopt-tavoitteilla neljän tunnin välein, kun taas kontrolliryhmä saa standardin CPP-hoitoa, joka määritellään CPP:ksi 60–70 mmHg:n välillä Brain Trauma Foundation (BTF) -suosituksen mukaisesti.

Päätutkimusparametrit/pääteluvut:

Tämän tehokkuustutkimuksen ensisijainen lopputulos on veribiomarkkerin Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP) kumulatiivinen vapautuminen tehohoidon viiden ensimmäisen päivän aikana, mitattuna käyrän alle jäävänä pinta-alana (AUC) molemmissa ryhmissä. GFAP valittiin, koska sen suhteellisen lyhyt puoliintumisaika tekee siitä erityisen herkän toissijaiselle aivovauriolle, sillä sen nousu tai jatkuva korkea taso heijastaa jatkuvaa vauriota pikemminkin kuin alkuperäistä traumaa. Tässä tutkimuksessa hypoteesi on, että CPPopt-ohjatulla hoidolla hoidetut potilaat osoittavat alhaisempaa kumulatiivista GFAP-vapautumista tehohoidon viiden ensimmäisen päivän aikana verrattuna potilaisiin, jotka saavat standardia suosituspohjaista CPP-hoitoa. Alhaisempi kumulatiivinen GFAP-taso osoittaisi vähemmän toissijaista neuronivauriota TBI:n jälkeisen kriittisen varhaisvaiheen aikana.

Toissijaiset tutkimusparametrit ovat

1. Viiden muun aivovaurio-biomarkkerin kumulatiivinen vapautuminen: Neuron Specific Enolase (NSE), Ubiquitin C-terminal hydrolase L1 (UCH-L1), S100 calcium-binding protein B (S100B), Tau ja Neurofilament light chain (NfL). Nämä biomarkkerit heijastavat vaurioita erilaisissa aivosolutyypeissä ja rakenteissa, ja niiden vaihtelevat puoliintumisajat mahdollistavat aivovaurion dynamiikan seuraamisen ajan kuluessa. Kaikkien biomarkkerianalyysien verinäytteet varastoidaan paikallisesti -80°C:ssa tutkimuksen loppuun asti ja lähetetään sitten erissä ISO 15189 -akkreditoidulle laboratorioille Medisch Spectrum Twenteen analysoitavaksi.
2. Aivojen turvotusta (ödeema) ja hematoman etenemistä mitataan vertaamalla sairaalaan saapuessa otettuja aivojen CT-kuvia tehohoidon viiden ensimmäisen päivän aikana otettuihin seurantakuvioihin (tehty kliinisesti indikoituina). Näitä kuvantamistietoja käytetään toissijaisen aivovaurion radiologisen etenemisen arvioimiseen.
3. Päivittäinen Therapy Intensity Level (TIL) -pistemäärä tehohoidon viiden ensimmäisen päivän aikana testaamaan, vähentääkö interventio aggressiivisen kohonneen ICP:n hoidon tarvetta. TIL-pistemäärä tarjoaa standardoidun kvantitatiivisen mittarin ICP:n hallinnan vaatimasta terapeuttisesta kuormasta, korkeammat pisteet osoittaen intensiivisempää hoitoa. Alhaisempi keskimääräinen päivittäinen TIL-pistemäärä interventioryhmässä viittaisi siten parantuneeseen ICP:n stabiilisuuteen ja mahdollisesti vähempään toissijaiseen aivovaurioon. Päivittäisessä TIL-pistemäärässä >3:n muutos edustaa kliinisesti merkitsevää vaikutusta.
4. Keskimääräiset päivittäiset Pressure Reactivity Index (PRx) -arvot lasketaan globaalina mittarina aivojen autoregulaatiosta. PRx määritellään ABP:n ja ICP:n hidasten aaltojen liikkuvana korrelaatiokertoimena, positiivisemmat arvot osoittaen heikentynyttä autoregulaatiota. Tätä parametria käytetään arvioimaan, eroavatko aivojen autoregulaatiofunktion asteet CPPopt-ohjatun interventioryhmän ja standardin CPP-hoidon (kontrolli) ryhmän välillä tehohoidon viiden ensimmäisen päivän aikana.
5. CPP-poikkeamien määrä ja kumulatiivinen kesto ennalta määritellyn turvallisuusalueen (CPP 50 mmHg:n ja 100 mmHg:n välillä) ulkopuolella viiden ensimmäisen päivän aikana kirjataan jokaiselle potilaalle. Näitä tietoja käytetään arvioimaan CPPopt-ohjatun hoidon turvallisuutta verrattuna standardihoitoon kvantifioimalla sekä CPP-poikkeamien määrä että kokonaisaika kliinisesti hyväksyttävien kynnyksen yli.
6. Glasgow Coma Score tehohoidosta kotiutuessa kirjataan potilaan lopputuloksen varhaisena indikaattorina.
7. Tehohoidon kuolleisuus kirjataan myös potilaan lopputuloksen varhaisena indikaattorina. (8) Ei-invasiiviset near-infrared spectroscopy (NIRS) -arvot kirjataan käyttäen bifrontaalisia sensoreita arvioimaan aivojen hapettumista. NIRS tarjoaa ei-invasiivisen mittarin aivojen perfuusiosta, sillä aivojen hapettumisen muutokset korreloivat aivojen verenvirtauksen muutosten kanssa. Lisäksi NIRS:n ja ABP:n hidasten aaltojen välistä korrelaatiota voidaan käyttää valituilla potilailla arvioimaan aivojen autoregulaatiota ja johdettamaan ei-invasiivisia CPPopt-tavoitteita. Osana tutkivaa tutkimusta ei-invasiivisen NIRS-pohjaisen CPPopt:n ja invasiivisen ICP-pohjaisen CPPopt:n välistä yhteensopivuutta arvioidaan interventioryhmässä. Jos vahvistettu, ei-invasiivinen CPPopt-ohjattu hoito voisi mahdollisesti laajentaa autoregulaatio-ohjattua hoitoa laajempaan potilasväestöön.