Optymalna terapia ukierunkowana na ciśnienie perfuzji mózgowej: Ocena skuteczności docelowej - II (Cogitate II)

Uzasadnienie: U pacjentów z pourazowym uszkodzeniem mózgu z monitorowaniem ciśnienia śródczaszkowego (TBIicp) można określić indywidualne optymalne ciśnienie perfuzji mózgowej (zwane również CPPopt) na podstawie ciągłych informacji o autoregulacji mózgowej. W badaniu z 2021 roku wykazano, że postępowanie ukierunkowane na CPPopt jest zarówno wykonalne, jak i bezpieczne w praktyce klinicznej. Badanie to przeprowadzono w 4 krajach europejskich i koordynował je oddział intensywnej terapii w Maastricht. Postępowanie ukierunkowane na CPPopt ma na celu zminimalizowanie szkód wynikających z globalnej lub regionalnej hipo- lub hiperperfuzji uszkodzonego mózgu w porównaniu z leczeniem klasycznym. Leczenie klasyczne utrzymuje ciśnienie perfuzji mózgowej (CPP) na stałym, wcześniej określonym zakresie 60-70 mmHg u wszystkich pacjentów przez cały okres monitorowania ciśnienia śródczaszkowego (ICP). CPP oblicza się jako ciśnienie tętnicze krwi (ABP) minus ICP. Docelowe wartości CPP osiąga się poprzez manipulację ICP (jeśli jest podwyższone) lub ABP. Dane obserwacyjne sugerują, że utrzymywanie CPP powyżej CPPopt wiąże się z ciężką niepełnosprawnością, a poniżej CPPopt ze śmiertelnością. Jednak nie ma prospektywnych dowodów na poparcie skuteczności postępowania ukierunkowanego na CPPopt i jego wpływu na wynik kliniczny u pacjentów z ciężkim TBIicp.

Cel: Określenie, czy zindywidualizowane postępowanie ukierunkowane na CPPopt zmniejsza wtórne uszkodzenie mózgu u pacjentów z ciężkim pourazowym uszkodzeniem mózgu wymagających monitorowania ciśnienia śródczaszkowego, co znajduje odzwierciedlenie w niższych stężeniach biomarkerów związanych z uszkodzeniem mózgu w ciągu pierwszych pięciu dni pobytu na oddziale intensywnej terapii (ICU), w porównaniu ze standardowym postępowaniem CPP opartym na wytycznych.

Projekt badania: Wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie mające na celu przetestowanie skuteczności postępowania ukierunkowanego na CPPopt w 4 holenderskich szpitalach.

Populacja badana: Dorośli pacjenci z ciężkim pourazowym uszkodzeniem mózgu i monitorowaniem ciśnienia śródczaszkowego (TBIicp). W ciągu 2 lat zostanie włączonych 60 pacjentów.

Interwencja: Grupa interwencyjna będzie otrzymywać postępowanie ukierunkowane na CPPopt z aktualizowanymi celami CPPopt co 4 godziny, podczas gdy grupa kontrolna będzie otrzymywać standardowe postępowanie CPP sformułowane jako CPP między 60-70 mmHg zgodnie z wytycznymi Brain Trauma Foundation (BTF).

Główne parametry/kryteria końcowe badania:

Głównym wynikiem tego badania skuteczności będzie skumulowane uwalnianie biochemicznego markera krwi, kwaśnego białka włókienkowego glejowego (GFAP), w ciągu pierwszych pięciu dni pobytu na ICU, określone jako pole pod krzywą (AUC) w obu grupach. GFAP wybrano, ponieważ jego stosunkowo krótki okres półtrwania sprawia, że jest szczególnie wrażliwy na wtórne uszkodzenie mózgu, ponieważ wzrosty lub utrzymujące się podwyższenia odzwierciedlają trwające uszkodzenie, a nie początkowy uraz. W obecnym badaniu hipoteza jest taka, że pacjenci leczeni terapią ukierunkowaną na CPPopt będą wykazywać niższe skumulowane uwalnianie GFAP w ciągu pierwszych pięciu dni pobytu na ICU w porównaniu z pacjentami otrzymującymi standardowe postępowanie CPP oparte na wytycznych. Niższy skumulowany poziom GFAP wskazywałby na mniejsze wtórne uszkodzenie neuronów w krytycznej wczesnej fazie po TBI.

Drugorzędnymi parametrami badania są

1. Skumulowane uwalnianie pięciu dodatkowych biomarkerów uszkodzenia mózgu: Enolazy specyficznej dla neuronów (NSE), Ubikwityny C-terminalnej hydrolazy L1 (UCH-L1), Białka wiążącego wapń S100B (S100B), Tau oraz Łańcucha lekkiego neurofilamentu (NfL). Te biomarkery odzwierciedlają uszkodzenie różnych typów komórek i struktur mózgu, a ich różne okresy półtrwania pozwalają śledzić dynamikę uszkodzenia mózgu w czasie. Krew do wszystkich analiz biomarkerów będzie przechowywana lokalnie w temperaturze -80°C do końca badania, a następnie wysyłana partiami do akredytowanego laboratorium ISO 15189 w Medisch Spectrum Twente w celu analizy.
2. Obrzęk mózgu (obrzęk) i progresję krwiaka będzie się określać ilościowo, porównując tomografię komputerową mózgu wykonaną przy przyjęciu z badaniami kontrolnymi w ciągu pierwszych pięciu dni pobytu na ICU (wykonywanymi, gdy jest to wskazane klinicznie). Dane obrazowe zostaną wykorzystane do oceny radiologicznej progresji wtórnego uszkodzenia mózgu.
3. Dzienny wynik Poziomu Intensywności Terapii (TIL) w ciągu pierwszych pięciu dni na ICU, aby sprawdzić, czy interwencja zmniejsza potrzebę agresywnego leczenia podwyższonego ICP. Wynik TIL zapewnia standaryzowaną ilościową miarę obciążenia terapeutycznego wymaganego do kontroli ICP, przy czym wyższe wyniki wskazują na bardziej intensywne leczenie. Niższy średni dzienny wynik TIL w grupie interwencyjnej sugerowałby zatem poprawę stabilności ICP i potencjalnie mniejsze wtórne uszkodzenie mózgu. Zmiana dziennego wyniku TIL o > 3 jest reprezentatywna dla klinicznie istotnego efektu.
4. Średnie dzienne wartości Wskaźnika Reaktywności Ciśnienia (PRx) będą obliczane jako globalna miara autoregulacji mózgowej. PRx definiuje się jako ruchomy współczynnik korelacji między wolnozmiennymi falami ABP i ICP, przy czym bardziej dodatnie wartości wskazują na zaburzoną autoregulację. Parametr ten zostanie wykorzystany do oceny, czy stopień funkcji autoregulacji mózgowej różni się między grupą interwencyjną ukierunkowaną na CPPopt a grupą standardowego postępowania CPP (kontrolną) w ciągu pierwszych pięciu dni pobytu na ICU.
5. Częstotliwość i skumulowany czas odchyleń CPP poza zdefiniowane wcześniej granice bezpieczeństwa (CPP między 50 mmHg a 100 mmHg) w ciągu pierwszych pięciu dni będą rejestrowane dla każdego pacjenta. Dane te zostaną wykorzystane do oceny bezpieczeństwa postępowania ukierunkowanego na CPPopt w porównaniu ze standardową opieką, poprzez ilościowe określenie zarówno liczby, jak i całkowitego czasu odchyleń CPP poza klinicznie akceptowalne progi.
6. Wynik Glasgow Coma Scale przy wypisie z ICU będzie rejestrowany jako wczesny wskaźnik wyniku pacjenta.
7. Śmiertelność na ICU również będzie rejestrowana jako wczesny wskaźnik wyniku pacjenta. (8) Wartości nieinwazyjnej spektroskopii w bliskiej podczerwieni (NIRS) będą rejestrowane przy użyciu dwuczołowych czujników w celu oszacowania utlenowania mózgu. NIRS zapewnia nieinwazyjną miarę perfuzji mózgowej, ponieważ zmiany w utlenowaniu mózgu korelują ze zmianami w przepływie krwi mózgowej. Dodatkowo, korelacja między wolnozmiennymi falami NIRS i ABP może być wykorzystana u wybranych pacjentów do oszacowania autoregulacji mózgowej i wyprowadzenia nieinwazyjnych celów CPPopt. W ramach badań eksploracyjnych, zgodność między nieinwazyjnym CPPopt opartym na NIRS a inwazyjnym CPPopt opartym na ICP będzie oceniana w grupie interwencyjnej. Jeśli zostanie zweryfikowana, nieinwazyjne postępowanie ukierunkowane na CPPopt mogłoby potencjalnie rozszerzyć terapię ukierunkowaną na autoregulację na szerszą populację pacjentów.