Optimal Cerebral Perfusion Pressure Guided Therapy: Assessment of Target Effectiveness - II (Cogitate II)

Rasjonale: Hos pasienter med traumatisk hjerneskade som overvåkes for intrakranielt trykk (TBIicp), kan individuelt optimalt cerebralt perfusjonstrykk (også kalt CPPopt) bestemmes basert på kontinuerlig informasjon om cerebral autoregulering. I en studie fra 2021 har det blitt påvist at CPPopt-veiledet behandling er både gjennomførbar og trygg i klinisk praksis. Denne studien ble utført i 4 europeiske land og koordinert av intensivavdelingen i Maastricht. CPPopt-veiledet behandling tar sikte på å minimere skade fra global eller regional hypo- eller hyperperfusjon av den skadede hjernen sammenlignet med klassisk behandling. Klassisk behandling opprettholder cerebralt perfusjonstrykk (CPP) i et fast, forhåndsbestemt område på 60-70 mmHg hos alle pasienter i hele perioden intrakranielt trykk (ICP) overvåkes. CPP beregnes som det arterielle blodtrykket (ABP) minus ICP. CPP-mål oppnås ved å manipulere ICP (hvis forhøyet) eller ABP. Observasjonsdata tyder på at behandling med CPP over CPPopt er assosiert med alvorlig funksjonshemming, og under CPPopt med dødelighet. Det er imidlertid ingen prospektive bevis som støtter effektiviteten av CPPopt-veiledet behandling og dens effekt på klinisk utfall hos pasienter med alvorlig TBIicp.

Mål: Å avgjøre om individualisert CPPopt-veiledet behandling reduserer sekundær hjerneskade hos pasienter med alvorlig traumatisk hjerneskade som krever intrakranielt trykkovervåking, slik det reflekteres av lavere konsentrasjoner av hjerneskaderelaterte biomarkører i løpet av de første fem dagene etter opptak på intensivavdeling (ICU), sammenlignet med standard guideline-basert CPP-behandling.

Studiedesign: Multicenter, randomisert, kontrollert studie for å teste effektiviteten av CPPopt-veiledet behandling i 4 nederlandske sykehus.

Studiepopulasjon: Voksne pasienter med alvorlig traumatisk hjerneskade og intrakranielt trykkovervåking (TBIicp). 60 pasienter vil bli inkludert over en 2-års periode.

Intervensjon: Intervensjonsgruppen vil motta CPPopt-veiledet behandling med oppdaterte CPPopt-mål hver 4. time, mens kontrollgruppen vil motta standard CPP-behandling formulert som et CPP mellom 60-70 mmHg i henhold til Brain Trauma Foundation (BTF)-retningslinjer.

Hovedstudieparametere/endepunkter:

Primært utfall i denne effektivitetsstudien vil være den kumulative utgivelsen av blodbiomarkøren Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP) over de første fem dagene på ICU, kvantifisert som arealet under kurven (AUC) i begge grupper. GFAP er valgt fordi dens relativt korte halveringstid gjør den spesielt følsom for sekundær hjerneskade, da økninger eller vedvarende forhøyelser reflekterer pågående skade snarere enn det første traumet. I denne studien er hypotesen at pasienter som behandles med CPPopt-veiledet terapi vil vise lavere kumulativ GFAP-utgivelse over de første fem dagene på ICU sammenlignet med pasienter som mottar standard guideline-basert CPP-behandling. Et lavere kumulativt GFAP-nivå vil indikere mindre sekundær nevronal skade i den kritiske tidlige fasen etter TBI.

Sekundære studierparametere er

1. Den kumulative utgivelsen av fem ytterligere hjerneskadebiomarkører: Neuron Specific Enolase (NSE), Ubiquitin C-terminal hydrolase L1 (UCH-L1), S100 calcium-binding protein B (S100B), Tau, og Neurofilament light chain (NfL). Disse biomarkørene reflekterer skade i forskjellige hjerneselletyper og strukturer, og deres varierende halveringstider gjør det mulig å spore hjerneskadedynamikk over tid. Blod for alle biomarkøranalyser vil bli lagret lokalt ved -80°C til studiens slutt, og deretter sendt i batch til et ISO 15189-akkreditert laboratorium i Medisch Spectrum Twente for analyse.
2. Cerebral hevelse (ødem) og hematomprogresjon vil bli kvantifisert ved å sammenligne hjerneskanninger (CT) tatt ved opptak med oppfølgingsskanninger innen de første fem dagene på ICU (utført når det er klinisk indikert). Disse bildedataene vil bli brukt til å evaluere den radiologiske progresjonen av sekundær hjerneskade.
3. Daglig Therapy Intensity Level (TIL)-score i løpet av de første fem dagene på ICU for å teste om intervensjonen reduserer behovet for aggressiv behandling av økt ICP. TIL-scoren gir et standardisert kvantitativt mål på den terapeutiske belastningen som kreves for å håndtere ICP, med høyere skårer som indikerer mer intensiv behandling. En lavere gjennomsnittlig daglig TIL-score i intervensjonsgruppen vil derfor tyde på forbedret ICP-stabilitet og potensielt mindre sekundær hjerneskade. En endring i daglig TIL-score på > 3 er representativ for en klinisk signifikant effekt.
4. Gjennomsnittlige daglige Pressure Reactivity Index (PRx)-verdier vil bli beregnet som et globalt mål på cerebral autoregulering. PRx er definert som den glidende korrelasjonskoeffisienten mellom langsomme bølger av ABP og ICP, med mer positive verdier som indikerer svekket autoregulering. Denne parameteren vil bli brukt til å vurdere om graden av cerebral autoregulatorisk funksjon er forskjellig mellom CPPopt-veiledet intervensjonsgruppe og standard CPP-behandlingsgruppe (kontroll) i løpet av de første fem dagene på ICU.
5. Frekvens og kumulativ varighet av CPP-avvik utenfor de forhåndsdefinerte sikkerhetsgrensene (CPP mellom 50 mmHg og 100 mmHg) i løpet av de første fem dagene vil bli registrert for hver pasient. Disse dataene vil bli brukt til å evaluere sikkerheten til CPPopt-veiledet behandling sammenlignet med standardbehandling, ved å kvantifisere både antallet og total tid for CPP-avvik utover klinisk akseptable terskler.
6. Glasgow Coma Score ved utskrivning fra ICU vil bli registrert som en tidlig indikator på pasientutfall.
7. ICU-dødelighet vil også bli registrert som en tidlig indikator på pasientutfall. (8) Ikke-invasive near-infrared spectroscopy (NIRS)-verdier vil bli registrert ved bruk av bifrontale sensorer for å estimere cerebral oksygenasjon. NIRS gir et ikke-invasivt mål på cerebral perfusjon, da endringer i cerebral oksygenasjon korrelerer med endringer i cerebral blodstrøm. I tillegg kan korrelasjonen mellom langsomme bølger av NIRS og ABP brukes i utvalgte pasienter for å estimere cerebral autoregulering og for å utlede ikke-invasive CPPopt-mål. Som en del av utforskende forskning vil overensstemmelsen mellom ikke-invasiv NIRS-basert CPPopt og invasiv ICP-basert CPPopt bli evaluert i intervensjonsgruppen. Hvis validert, kan ikke-invasiv CPPopt-veiledet behandling potensielt utvide autoreguleringsveiledet terapi til en bredere pasientpopulasjon.