Optimal Cerebral Perfusion Pressure Guided Therapy: Assessment of Target Effectiveness - II (Cogitate II)

Bakgrund: Hos patienter med traumatisk hjärnskada och intrakraniellt tryckmätning (TBIicp) kan individuellt optimalt cerebralt perfusions tryck (även kallat CPPopt) bestämmas baserat på kontinuerlig information om cerebral autoregulering. I en studie från 2021 har CPPopt-styrd behandling visats vara både genomförbar och säker i klinisk praktik. Denna studie utfördes i 4 europeiska länder och samordnades av Intensivvårdsavdelningen i Maastricht. CPPopt-styrd behandling syftar till att minimera skadan från global eller regional hypo- eller hyperperfusion av den skadade hjärnan jämfört med den klassiska behandlingen. Klassisk behandling bibehåller cerebralt perfusions tryck (CPP) i ett fast, förutbestämt intervall på 60-70 mmHg hos alla patienter under hela den period intrakraniellt tryck (ICP) övervakas. CPP beräknas som det arteriella blodtrycket (ABP) minus ICP. CPP-mål uppnås genom att manipulera ICP (om förhöjt) eller ABP. Observationsdata tyder på att behandling med CPP över CPPopt är associerad med svår funktionsnedsättning, och under CPPopt med dödlighet. Det finns dock inget prospektivt bevis som stöder effektiviteten av CPPopt-styrd behandling och dess effekt på kliniskt utfall hos patienter med svår TBIicp.

Mål: Att avgöra om individualiserad CPPopt-styrd behandling minskar sekundär hjärnskada hos patienter med svår traumatisk hjärnskada som kräver intrakraniellt tryckmätning, vilket återspeglas av lägre koncentrationer av hjärnskaderelaterade biomarkörer under de första fem dagarna på intensivvårdsavdelningen (IVA), jämfört med standard CPP-behandling baserad på riktlinjer.

Studiedesign: Multicenter, randomiserad, kontrollerad studie för att testa effektiviteten av CPPopt-styrd behandling på 4 nederländska sjukhus.

Studiepopulation: Vuxna patienter med svår traumatisk hjärnskada och intrakraniellt tryckmätning (TBIicp). 60 patienter kommer att inkluderas under en 2-årsperiod.

Intervention: Interventionsgruppen kommer att få CPPopt-styrd behandling med uppdaterade CPPopt-mål var 4:e timme, medan kontrollgruppen kommer att få standard CPP-behandling formulerad som ett CPP mellan 60-70 mmHg enligt Brain Trauma Foundation (BTF) riktlinjer.

Huvudstudieparametrar/endpunkter:

Den primära utfallsmåttet i denna effektivitetsstudie kommer att vara den kumulativa frisättningen av biomarkören Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP) under de första fem dagarna på IVA, kvantifierad som area under kurvan (AUC) i båda grupperna. GFAP har valts eftersom dess relativt korta halveringstid gör den särskilt känslig för sekundär hjärnskada, eftersom ökningar eller ihållande förhöjningar återspeglar pågående skada snarare än den initiala trauman. I föreliggande studie är hypotesen att patienter som behandlas med CPPopt-styrd terapi kommer att visa lägre kumulativ GFAP-frisättning under de första fem dagarna på IVA jämfört med patienter som får standard CPP-behandling baserad på riktlinjer. En lägre kumulativ GFAP-nivå skulle indikera mindre sekundär neuronskada under den kritiska tidiga fasen efter TBI.

Sekundära studieparametrar är

1. Den kumulativa frisättningen av fem ytterligare hjärnskadebiomarkörer: Neuron Specific Enolase (NSE), Ubiquitin C-terminal hydrolase L1 (UCH-L1), S100 calcium-binding protein B (S100B), Tau och Neurofilament light chain (NfL). Dessa biomarkörer återspeglar skada i olika hjärncellstyper och strukturer, och deras varierande halveringstider möjliggör spårning av hjärnskadedynamik över tid. Blod för alla biomarköranalyser kommer att lagras lokalt vid -80°C tills studieperioden avslutas, och sedan skickas i satser till ett ISO 15189 ackrediterat laboratorium på Medisch Spectrum Twente för analys.
2. Cerebralsvullnad (ödem) och hematomprogression kommer att kvantifieras genom att jämföra hjärn-CT-scanneringar vid inskrivning med uppföljningsscanneringar inom de första fem dagarna på IVA (utförda när kliniskt indikerat). Dessa bilddata kommer att användas för att utvärdera den radiologiska progressionen av sekundär hjärnskada.
3. Dagligt Therapy Intensity Level (TIL) poäng under de första fem dagarna på IVA för att testa om interventionen minskar behovet av aggressiv behandling av förhöjt ICP. TIL-poängen ger ett standardiserat kvantitativt mått på den terapeutiska belastning som krävs för att hantera ICP, där högre poäng indikerar mer intensiv behandling. Ett lägre genomsnittligt dagligt TIL-poäng i interventionsgruppen skulle därför tyda på förbättrad ICP-stabilitet och potentiellt mindre sekundär hjärnskada. En förändring i dagligt TIL-poäng på > 3 är representativt för en kliniskt signifikant effekt.
4. Genomsnittliga dagliga Pressure Reactivity Index (PRx) värden kommer att beräknas som ett globalt mått på cerebral autoregulering. PRx definieras som den rörliga korrelationskoefficienten mellan långsamma vågor av ABP och ICP, där mer positiva värden indikerar nedsatt autoregulering. Denna parameter kommer att användas för att bedöma om graden av cerebral autoregulatorisk funktion skiljer sig mellan CPPopt-styrd interventionsgrupp och standard CPP-behandlingsgrupp (kontroll) under de första fem dagarna på IVA.
5. Frekvens och kumulativ varaktighet av CPP-exkursioner utanför de fördefinierade säkerhetsgränserna (CPP mellan 50 mmHg och 100 mmHg) under de första fem dagarna kommer att registreras för varje patient. Dessa data kommer att användas för att utvärdera säkerheten hos CPPopt-styrd behandling jämfört med standardvård, genom att kvantifiera både antalet och den totala tiden för CPP-avvikelser bortom kliniskt acceptabla trösklar.
6. Glasgow Coma Score vid IVA-utskrivning kommer att registreras som en tidig indikator på patientutfall.
7. IVA-dödlighet kommer också att registreras som en tidig indikator på patientutfall. (8) Icke-invasiva near-infrared spectroscopy (NIRS) värden kommer att registreras med bifrontala sensorer för att uppskatta cerebral syresättning. NIRS ger ett icke-invasivt mått på cerebral perfusion, eftersom förändringar i cerebral syresättning korrelerar med förändringar i cerebral blodflöde. Dessutom kan korrelationen mellan långsamma vågor av NIRS och ABP användas hos utvalda patienter för att uppskatta cerebral autoregulering och härleda icke-invasiva CPPopt-mål. Som en del av explorativ forskning kommer överensstämmelsen mellan icke-invasiv NIRS-baserad CPPopt och invasiv ICP-baserad CPPopt att utvärderas i interventionsgruppen. Om validerad, skulle icke-invasiv CPPopt-styrd behandling potentiellt kunna utöka autoreguleringsstyrd terapi till en bredare patientpopulation.