Terapia Guidata dalla Pressione di Perfusione Cerebrale Ottimale: Valutazione dell'Efficacia dell'Obiettivo - II (Cogitate II)

Razionale: Nei pazienti con trauma cranico e monitoraggio della pressione intracranica (TBIicp), la pressione di perfusione cerebrale ottimale individuale (chiamata anche CPPopt) può essere determinata sulla base di informazioni continue sull'autoregolazione cerebrale. In uno studio del 2021, la gestione guidata da CPPopt si è dimostrata sia fattibile che sicura nella pratica clinica. Questo studio è stato condotto in 4 paesi europei e coordinato dal reparto di terapia intensiva di Maastricht. La gestione guidata da CPPopt mira a minimizzare i danni da ipo- o iperperfusione globale o regionale del cervello leso rispetto al trattamento classico. Il trattamento classico mantiene la pressione di perfusione cerebrale (CPP) in un intervallo fisso e predeterminato di 60-70 mmHg in tutti i pazienti per tutto il periodo in cui la pressione intracranica (ICP) viene monitorata. La CPP viene calcolata come pressione arteriosa (ABP) meno l'ICP. Gli obiettivi di CPP sono ottenuti manipolando l'ICP (se elevata) o l'ABP. Dati osservazionali suggeriscono che la gestione della CPP al di sopra della CPPopt è associata a grave disabilità, e al di sotto della CPPopt con mortalità. Tuttavia, non ci sono prove prospettiche a sostegno dell'efficacia della gestione guidata da CPPopt e del suo effetto sugli esiti clinici nei pazienti con TBIicp grave.

Obiettivo: Determinare se la gestione individualizzata guidata da CPPopt riduce il danno cerebrale secondario nei pazienti con trauma cranico grave che richiedono monitoraggio della pressione intracranica, come riflesso da concentrazioni inferiori di biomarcatori correlati al danno cerebrale durante i primi cinque giorni di ricovero in unità di terapia intensiva (ICU), rispetto alla gestione standard della CPP basata sulle linee guida.

Disegno dello studio: Studio multicentrico, randomizzato, controllato per testare l'efficacia della gestione guidata da CPPopt in 4 ospedali olandesi.

Popolazione di studio: Pazienti adulti con trauma cranico grave e monitoraggio della pressione intracranica (TBIicp). 60 pazienti saranno inclusi in un periodo di 2 anni.

Intervento: Il gruppo di intervento riceverà una gestione guidata da CPPopt con obiettivi di CPPopt aggiornati ogni 4 ore, mentre il gruppo di controllo riceverà la gestione standard della CPP formulata come una CPP tra 60-70 mmHg secondo le linee guida della Brain Trauma Foundation (BTF).

Parametri/endpoint principali dello studio:

L'esito primario di questo studio di efficacia sarà il rilascio cumulativo del biomarcatore ematico Proteina Acida Fibrillare Gliale (GFAP) durante i primi cinque giorni di ricovero in ICU, quantificato come area sotto la curva (AUC) in entrambi i gruppi. La GFAP è selezionata perché la sua emivita relativamente breve la rende particolarmente sensibile al danno cerebrale secondario, poiché aumenti o elevazioni sostenute riflettono danni in corso piuttosto che il trauma iniziale. Nel presente studio, l'ipotesi è che i pazienti gestiti con terapia guidata da CPPopt mostreranno un rilascio cumulativo di GFAP inferiore durante i primi cinque giorni di ricovero in ICU rispetto ai pazienti che ricevono la gestione standard della CPP basata sulle linee guida. Un livello cumulativo di GFAP inferiore indicherebbe meno danno neuronale secondario durante la fase critica precoce dopo il TBI.

I parametri secondari dello studio sono

1. Il rilascio cumulativo di cinque biomarcatori aggiuntivi di danno cerebrale: Enolasi Specifica Neuronale (NSE), Ubiquitina C-terminale idrolasi L1 (UCH-L1), Proteina legante il calcio S100B (S100B), Tau e Catena leggera del Neurofilamento (NfL). Questi biomarcatori riflettono danni in diversi tipi e strutture di cellule cerebrali, e le loro diverse emivite consentono di tracciare la dinamica del danno cerebrale nel tempo. Il sangue per tutte le analisi dei biomarcatori sarà conservato localmente a -80°C fino alla fine dello studio, e poi inviato in batch a un laboratorio accreditato ISO 15189 nel Medisch Spectrum Twente per l'analisi.
2. Il gonfiore cerebrale (edema) e la progressione dell'ematoma saranno quantificati confrontando le scansioni TC cerebrali ottenute all'ammissione con le scansioni di follow-up entro i primi cinque giorni di ricovero in ICU (eseguite quando clinicamente indicate). Questi dati di imaging saranno utilizzati per valutare la progressione radiologica del danno cerebrale secondario.
3. Punteggio giornaliero del Livello di Intensità Terapeutica (TIL) durante i primi cinque giorni in ICU per testare se l'intervento riduce la necessità di trattamento aggressivo dell'ICP aumentata. Il punteggio TIL fornisce una misura quantitativa standardizzata del carico terapeutico richiesto per gestire l'ICP, con punteggi più alti che indicano un trattamento più intensivo. Un punteggio TIL giornaliero medio inferiore nel gruppo di intervento suggerirebbe quindi una migliore stabilità dell'ICP e potenzialmente meno danno cerebrale secondario. Una variazione nel punteggio TIL giornaliero > 3 è rappresentativa di un effetto clinicamente significativo.
4. I valori medi giornalieri dell'Indice di Reattività alla Pressione (PRx) saranno calcolati come misura globale dell'autoregolazione cerebrale. Il PRx è definito come il coefficiente di correlazione mobile tra le onde lente di ABP e ICP, con valori più positivi che indicano autoregolazione compromessa. Questo parametro sarà utilizzato per valutare se il grado di funzione autoregolatoria cerebrale differisce tra il gruppo di intervento guidato da CPPopt e il gruppo di gestione standard della CPP (controllo) durante i primi cinque giorni di ricovero in ICU.
5. La frequenza e la durata cumulativa delle escursioni di CPP al di fuori dei limiti di sicurezza prestabiliti (CPP tra 50 mmHg e 100 mmHg) durante i primi cinque giorni saranno registrate per ciascun paziente. Questi dati saranno utilizzati per valutare la sicurezza della gestione guidata da CPPopt rispetto alle cure standard, quantificando sia il numero che il tempo totale delle deviazioni di CPP oltre le soglie clinicamente accettabili.
6. Il punteggio di Glasgow Coma alla dimissione dall'ICU sarà registrato come indicatore precoce dell'esito del paziente.
7. La mortalità in ICU sarà anche registrata come indicatore precoce dell'esito del paziente. (8) I valori di spettroscopia nel vicino infrarosso non invasiva (NIRS) saranno registrati utilizzando sensori bifrontali per stimare l'ossigenazione cerebrale. La NIRS fornisce una misura non invasiva della perfusione cerebrale, poiché i cambiamenti nell'ossigenazione cerebrale si correlano con i cambiamenti nel flusso sanguigno cerebrale. Inoltre, la correlazione tra le onde lente di NIRS e ABP può essere utilizzata in pazienti selezionati per stimare l'autoregolazione cerebrale e derivare obiettivi di CPPopt non invasivi. Come parte della ricerca esplorativa, la concordanza tra CPPopt basato su NIRS non invasiva e CPPopt basato su ICP invasiva sarà valutata nel gruppo di intervento. Se validato, la gestione guidata da CPPopt non invasiva potrebbe potenzialmente estendere la terapia guidata dall'autoregolazione a una popolazione più ampia di pazienti.