Optimális Agyi Perfúziós Nyomás Irányított Terápia: Célhatékonyság Értékelése - II (Cogitate II)

Indoklás: A koponyasérüléses betegekben intrakraniális nyomásmonitorozással (TBIicp) az egyéni optimális cerebrális perfúziós nyomás (más néven CPPopt) meghatározható a folyamatos cerebrális autoregulációs információk alapján. Egy 2021-es tanulmány kimutatta, hogy a CPPopt vezérelt kezelés kivitelezhető és biztonságos a klinikai gyakorlatban. Ez a tanulmány 4 európai országban zajlott, és a maastrichti intenzív osztály koordinálta. A CPPopt vezérelt kezelés célja, hogy minimalizálja a sérült agy globális vagy regionális hypo- vagy hiperperfúziójából származó kárt a klasszikus kezeléssel összehasonlítva. A klasszikus kezelés minden betegnél a cerebrális perfúziós nyomást (CPP) egy rögzített, előre meghatározott 60-70 mmHg tartományban tartja az intrakraniális nyomás (ICP) monitorozásának teljes időtartama alatt. A CPP-t az artériás vérnyomás (ABP) mínusz az ICP kiszámításával kapjuk. A CPP célértékeit az ICP (ha emelkedett) vagy az ABP manipulálásával érik el. Megfigyelési adatok arra utalnak, hogy a CPP-kezelés a CPPopt felett súlyos fogyatékossággal, alatta pedig halálozással jár. Azonban nincs prospektív bizonyíték a CPPopt vezérelt kezelés hatékonyságára és klinikai kimenetre gyakorolt hatására súlyos TBIicp betegekben.

Cél: Annak meghatározása, hogy az egyéni CPPopt vezérelt kezelés csökkenti-e a másodlagos agysérülést súlyos koponyasérülésben szenvedő, intrakraniális nyomásmonitorozást igénylő betegekben, amint azt az intenzív osztályos (ICU) felvétel első öt napján az agysérüléshez kapcsolódó biomarker-koncentrációk alacsonyabb szintje tükrözi, a szabványos irányelv-alapú CPP kezeléshez képest.

Tanulmányterv: Multicentrikus, randomizált, kontrollált vizsgálat a CPPopt vezérelt kezelés hatékonyságának tesztelésére 4 holland kórházban.

Tanulmánypopuláció: Felnőtt betegek súlyos koponyasérüléssel és intrakraniális nyomásmonitorozással (TBIicp). 60 beteget fognak bevonni egy 2 éves időszak alatt.

Intervenció: Az intervenciós csoport CPPopt vezérelt kezelést kap frissített CPPopt célértékekkel 4 óránként, míg a kontrollcsoport a Brain Trauma Foundation (BTF) irányelve szerinti, 60-70 mmHg közötti CPP-t alkalmazó szokásos ellátást kap.

Fő tanulmányparaméterek/végpontok:

Ennek a hatékonysági tanulmánynak az elsődleges kimenetele a vérbiomarker Glial Fibrilláris Savas Fehérje (GFAP) kumulatív kibocsátása lesz az ICU felvétel első öt napján, mindkét csoportban a görbe alatti terület (AUC) mennyiségileg meghatározva. A GFAP-ot azért választották, mert viszonylag rövid felezési ideje miatt különösen érzékeny a másodlagos agysérülésre, mivel a növekedés vagy tartós emelkedés a folyamatos károsodást tükrözi, nem a kezdeti traumát. Jelen tanulmányban az a hipotézis, hogy a CPPopt-vezérelt terápiával kezelt betegek alacsonyabb kumulatív GFAP kibocsátást mutatnak az ICU felvétel első öt napján a szabványos irányelv-alapú CPP kezelést kapó betegekhez képest. Egy alacsonyabb kumulatív GFAP szint kevesebb másodlagos neuronális károsodást jelezne a TBI utáni kritikus korai fázisban.

Másodlagos tanulmányparaméterek:

1. Öt további agysérülés-biomarker kumulatív kibocsátása: Neuron Specifikus Enoláz (NSE), Ubiquitin C-terminális hidroláz L1 (UCH-L1), S100 kalcium-kötő fehérje B (S100B), Tau és Neurofilament könnyű lánc (NfL). Ezek a biomarkerek különböző agysejt-típusok és szerkezetek károsodását tükrözik, és változó felezési idejük lehetővé teszi az agysérülés dinamikájának nyomon követését az idő múlásával. Az összes biomarkeranalízishez szükséges vért helyileg tárolják -80°C-on a tanulmány végéig, majd tételesen küldik el egy ISO 15189 akkreditált laboratóriumba a Medisch Spectrum Twente-ben elemzésre.
2. Az agyi duzzanat (ödéma) és hematóma progressziója kvantifikálásra kerül az ICU felvételkor készült agyi CT felvételek összehasonlításával a követés első öt napján készült felvételekkel (klinikai indikáció alapján elvégzett). Ezeket a képalkotó adatokat a másodlagos agysérülés radiológiai progressziójának értékelésére használják.
3. Napi Terápia Intenzitási Szint (TIL) pontszám az ICU első öt napján annak tesztelésére, hogy az intervenció csökkenti-e az emelkedett ICP agresszív kezelésének igényét. A TIL pontszám szabványosított kvantitatív mértéket nyújt az ICP kezeléséhez szükséges terápiás terhelésről, ahol magasabb pontszámok intenzívebb kezelést jelentenek. Egy alacsonyabb átlagos napi TIL pontszám az intervenciós csoportban tehát javult ICP stabilitást és potenciálisan kevesebb másodlagos agysérülést sugallna. A napi TIL pontszám > 3-as változása klinikailag jelentős hatást reprezentál.
4. Az átlagos napi Nyomás Reaktivitási Index (PRx) értékeket globális cerebrális autoregulációs mértékként számítják ki. A PRx az ABP és ICP lassú hullámai közötti mozgó korrelációs együtthatóként definiálható, ahol pozitívabb értékek sérült autoregulációt jeleznek. Ezt a paramétert annak felmérésére használják, hogy a cerebrális autoregulációs funkció mértéke eltér-e a CPPopt vezérelt intervenciós csoport és a szabványos CPP kezelés (kontroll) csoport között az ICU felvétel első öt napján.
5. Az egyes betegeknél rögzítésre kerül a CPP előre meghatározott biztonsági határokon kívüli kitérések (CPP 50 mmHg és 100 mmHg között) gyakorisága és kumulatív időtartama az első öt nap alatt. Ezeket az adatokat a CPPopt vezérelt kezelés biztonságának értékelésére használják a szokásos ellátáshoz képest, a klinikailag elfogadható küszöbértékeken túli CPP eltérések számának és teljes idejének kvantifikálásával.
6. A Glasgow Kóma Skála pontszáma az ICU elbocsátáskor korai indikátorként kerül rögzítésre a beteg kimenetelére vonatkozóan.
7. Az ICU mortalitás is korai indikátorként kerül rögzítésre a beteg kimenetelére vonatkozóan. (8) Nem-invazív közeli infravörös spektroszkópia (NIRS) értékek bifrontális érzékelőkkel kerülnek rögzítésre az agyi oxigenáció becsléséhez. A NIRS nem-invazív mértéket nyújt az agyi perfúzióról, mivel az agyi oxigenáció változásai korrelálnak az agyi véráramlás változásaival. Ezenkívül a NIRS és ABP lassú hullámai közötti korreláció kiválasztott betegekben felhasználható a cerebrális autoreguláció becslésére és nem-invazív CPPopt célértékek levezetésére. Exploratív kutatás részeként az intervenciós csoportban értékelni fogják a nem-invazív NIRS-alapú CPPopt és az invazív ICP-alapú CPPopt egyezését. Ha validálják, a nem-invazív CPPopt vezérelt kezelés potenciálisan kiterjesztheti az autoreguláció-vezérelt terápiát egy szélesebb betegpopulációra.