Optimale zerebrale Perfusionsdruck-gesteuerte Therapie: Bewertung der Zielwirksamkeit - II (Cogitate II)

Rationale: Bei Patienten mit Schädel-Hirn-Trauma und intrakranieller Drucküberwachung (TBIicp) kann der individuelle optimale zerebrale Perfusionsdruck (auch CPPopt genannt) basierend auf kontinuierlichen Informationen zur zerebralen Autoregulation bestimmt werden. In einer Studie aus dem Jahr 2021 wurde gezeigt, dass die CPPopt-gesteuerte Behandlung in der klinischen Praxis sowohl machbar als auch sicher ist. Diese Studie wurde in 4 europäischen Ländern durchgeführt und von der Intensivstation in Maastricht koordiniert. Die CPPopt-gesteuerte Behandlung zielt darauf ab, Schäden durch globale oder regionale Hypo- oder Hyperperfusion des verletzten Gehirns im Vergleich zur klassischen Behandlung zu minimieren. Die klassische Behandlung hält den zerebralen Perfusionsdruck (CPP) während des gesamten Zeitraums der intrakraniellen Drucküberwachung (ICP) bei allen Patienten in einem festen, vorbestimmten Bereich von 60-70 mmHg. CPP wird als arterieller Blutdruck (ABP) minus ICP berechnet. Die CPP-Ziele werden durch Manipulation von ICP (wenn erhöht) oder ABP erreicht. Beobachtungsdaten deuten darauf hin, dass die Behandlung mit CPP über CPPopt mit schweren Behinderungen assoziiert ist und unter CPPopt mit Mortalität. Es gibt jedoch keine prospektiven Beweise, die die Wirksamkeit der CPPopt-gesteuerten Behandlung und ihre Auswirkungen auf das klinische Ergebnis bei Patienten mit schwerem TBIicp unterstützen.

Objective: Zu bestimmen, ob die individualisierte CPPopt-gesteuerte Behandlung sekundäre Hirnverletzungen bei Patienten mit schwerem Schädel-Hirn-Trauma, die eine intrakranielle Drucküberwachung erfordern, reduziert, wie durch niedrigere Konzentrationen hirnverletzungsbezogener Biomarker in den ersten fünf Tagen der Aufnahme auf die Intensivstation (ICU) im Vergleich zur standardmäßigen leitlinienbasierten CPP-Behandlung widergespiegelt.

Study design: Multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie zur Überprüfung der Wirksamkeit der CPPopt-gesteuerten Behandlung in 4 niederländischen Krankenhäusern.

Study population: Erwachsene Patienten mit schwerem Schädel-Hirn-Trauma und intrakranieller Drucküberwachung (TBIicp). 60 Patienten werden über einen Zeitraum von 2 Jahren eingeschlossen.

Intervention: Die Interventionsgruppe erhält eine CPPopt-gesteuerte Behandlung mit aktualisierten CPPopt-Zielen alle 4 Stunden, während die Kontrollgruppe eine Standard-CPP-Behandlung gemäß der Brain Trauma Foundation (BTF)-Leitlinie mit einem CPP zwischen 60-70 mmHg erhält.

Main study parameters/endpoints:

Das primäre Ergebnis dieser Wirksamkeitsstudie ist die kumulative Freisetzung des Blutbiomarkers Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP) über die ersten fünf Tage der ICU-Aufnahme, quantifiziert als Fläche unter der Kurve (AUC) in beiden Gruppen. GFAP wird ausgewählt, weil seine relativ kurze Halbwertszeit ihn besonders empfindlich für sekundäre Hirnverletzungen macht, da Anstiege oder anhaltende Erhöhungen anhaltende Schäden und nicht das initiale Trauma widerspiegeln. In der vorliegenden Studie lautet die Hypothese, dass Patienten mit CPPopt-gesteuerter Therapie eine niedrigere kumulative GFAP-Freisetzung über die ersten fünf Tage der ICU-Aufnahme im Vergleich zu Patienten mit standardmäßiger leitlinienbasierter CPP-Behandlung zeigen werden. Ein niedrigerer kumulativer GFAP-Spiegel würde auf weniger sekundäre neuronale Schädigungen in der kritischen frühen Phase nach TBI hinweisen.

Sekundäre Studienparameter sind

1. Die kumulative Freisetzung von fünf weiteren Hirnverletzungsbiomarkern: Neuronenspezifische Enolase (NSE), Ubiquitin C-terminale Hydrolase L1 (UCH-L1), S100 Calcium-bindendes Protein B (S100B), Tau und Neurofilament-Leichtkette (NfL). Diese Biomarker spiegeln Schäden in verschiedenen Hirnzelltypen und -strukturen wider, und ihre unterschiedlichen Halbwertszeiten ermöglichen die Verfolgung der Dynamik von Hirnverletzungen über die Zeit. Blut für alle Biomarkeranalysen wird lokal bei -80°C bis zum Studienende gelagert und dann gebündelt an ein ISO 15189-akkreditiertes Labor im Medisch Spectrum Twente zur Analyse gesendet.
2. Zerebrale Schwellung (Ödem) und Hämatomprogression werden durch Vergleich von Gehirn-CT-Scans bei Aufnahme mit Folge-Scans innerhalb der ersten fünf Tage der ICU-Aufnahme (durchgeführt bei klinischer Indikation) quantifiziert. Diese Bildgebungsdaten werden verwendet, um das radiologische Fortschreiten sekundärer Hirnverletzungen zu bewerten.
3. Daily Therapy Intensity Level (TIL)-Score während der ersten fünf Tage auf der ICU, um zu testen, ob die Intervention den Bedarf an aggressiver Behandlung erhöhten ICP reduziert. Der TIL-Score liefert ein standardisiertes quantitatives Maß für die therapeutische Belastung, die zur ICP-Kontrolle erforderlich ist, wobei höhere Scores intensivere Behandlung anzeigen. Ein niedrigerer durchschnittlicher täglicher TIL-Score in der Interventionsgruppe würde daher auf verbesserte ICP-Stabilität und möglicherweise weniger sekundäre Hirnverletzungen hindeuten. Eine Änderung des täglichen TIL-Scores um > 3 repräsentiert einen klinisch signifikanten Effekt.
4. Durchschnittliche tägliche Pressure Reactivity Index (PRx)-Werte werden als globales Maß für die zerebrale Autoregulation berechnet. PRx ist definiert als der gleitende Korrelationskoeffizient zwischen langsamen Wellen von ABP und ICP, wobei positivere Werte auf eine beeinträchtigte Autoregulation hinweisen. Dieser Parameter wird verwendet, um zu beurteilen, ob sich der Grad der zerebralen Autoregulationsfunktion zwischen der CPPopt-gesteuerten Interventionsgruppe und der Standard-CPP-Behandlungsgruppe (Kontrolle) über die ersten fünf Tage der ICU-Aufnahme unterscheidet.
5. Häufigkeit und kumulative Dauer von CPP-Abweichungen außerhalb der vordefinierten Sicherheitsgrenzen (CPP zwischen 50 mmHg und 100 mmHg) während der ersten fünf Tage werden für jeden Patienten aufgezeichnet. Diese Daten werden verwendet, um die Sicherheit der CPPopt-gesteuerten Behandlung im Vergleich zur Standardbehandlung zu bewerten, indem sowohl die Anzahl als auch die Gesamtzeit der CPP-Abweichungen über klinisch akzeptable Schwellenwerte quantifiziert werden.
6. Der Glasgow Coma Score bei ICU-Entlassung wird als früher Indikator für das Patientenoutcome aufgezeichnet.
7. Die ICU-Mortalität wird ebenfalls als früher Indikator für das Patientenoutcome aufgezeichnet. (8) Nicht-invasive Nahinfrarotspektroskopie (NIRS)-Werte werden mit bifrontalen Sensoren zur Schätzung der zerebralen Oxygenierung aufgezeichnet. NIRS bietet ein nicht-invasives Maß der zerebralen Perfusion, da Änderungen der zerebralen Oxygenierung mit Änderungen des zerebralen Blutflusses korrelieren. Zusätzlich kann die Korrelation zwischen langsamen Wellen von NIRS und ABP bei ausgewählten Patienten verwendet werden, um die zerebrale Autoregulation zu schätzen und nicht-invasive CPPopt-Ziele abzuleiten. Als Teil explorativer Forschung wird die Übereinstimmung zwischen nicht-invasivem NIRS-basiertem CPPopt und invasivem ICP-basiertem CPPopt in der Interventionsgruppe bewertet. Wenn validiert, könnte nicht-invasive CPPopt-gesteuerte Behandlung die autoregulationsgesteuerte Therapie potenziell auf eine breitere Patientengruppe ausdehnen.