Terapia Guiada pela Pressão de Perfusão Cerebral Ótima: Avaliação da Eficácia do Alvo - II (Cogitate II)

Racional: Em doentes com lesão cerebral traumática submetidos a monitorização da pressão intracraniana (TBIicp), a pressão de perfusão cerebral ótima individual (também denominada CPPopt) pode ser determinada com base em informação contínua sobre a autorregulação cerebral. Num estudo de 2021, demonstrou-se que a gestão guiada por CPPopt é tanto viável como segura na prática clínica. Este estudo foi realizado em 4 países europeus e coordenado pelo departamento de Cuidados Intensivos em Maastricht. A gestão guiada por CPPopt visa minimizar os danos da hipoperfusão ou hiperperfusão global ou regional do cérebro lesionado, em comparação com o tratamento clássico. O tratamento clássico mantém a pressão de perfusão cerebral (CPP) numa faixa fixa e predeterminada de 60-70 mmHg em todos os doentes durante todo o período em que a pressão intracraniana (ICP) é monitorizada. A CPP é calculada como a pressão arterial (ABP) menos a ICP. Os alvos de CPP são obtidos manipulando a ICP (se elevada) ou a ABP. Dados observacionais sugerem que a gestão da CPP acima da CPPopt está associada a incapacidade grave, e abaixo da CPPopt com mortalidade. No entanto, não existem evidências prospetivas que apoiem a eficácia da gestão guiada por CPPopt e o seu efeito no desfecho clínico em doentes com TBIicp grave.

Objetivo: Determinar se a gestão individualizada guiada por CPPopt reduz a lesão cerebral secundária em doentes com lesão cerebral traumática grave que requerem monitorização da pressão intracraniana, refletida por concentrações mais baixas de biomarcadores relacionados com lesão cerebral durante os primeiros cinco dias de internamento na unidade de cuidados intensivos (UCI), em comparação com a gestão padrão da CPP baseada em diretrizes.

Desenho do estudo: Ensaio multicêntrico, randomizado e controlado para testar a eficácia da gestão guiada por CPPopt em 4 hospitais holandeses.

População do estudo: Doentes adultos com lesão cerebral traumática grave e monitorização da pressão intracraniana (TBIicp). 60 doentes serão incluídos num período de 2 anos.

Intervenção: O grupo de intervenção receberá gestão guiada por CPPopt com alvos de CPPopt atualizados a cada 4 horas, enquanto o grupo de controlo receberá a gestão padrão da CPP formulada como uma CPP entre 60-70 mmHg de acordo com a diretriz da Brain Trauma Foundation (BTF).

Principais parâmetros/desfechos do estudo:

O desfecho primário deste estudo de eficácia será a libertação cumulativa do biomarcador sanguíneo Proteína Gliofibrilar Ácida (GFAP) durante os primeiros cinco dias de internamento na UCI, quantificada como a área sob a curva (AUC) em ambos os grupos. A GFAP foi selecionada porque a sua meia-vida relativamente curta a torna particularmente sensível à lesão cerebral secundária, uma vez que aumentos ou elevações sustentadas refletem dano contínuo em vez do trauma inicial. No presente estudo, a hipótese é que os doentes tratados com terapia guiada por CPPopt apresentarão uma libertação cumulativa de GFAP mais baixa durante os primeiros cinco dias de internamento na UCI, em comparação com os doentes que recebem gestão padrão da CPP baseada em diretrizes. Um nível cumulativo de GFAP mais baixo indicaria menos lesão neuronal secundária durante a fase crítica inicial após TBI.

Os parâmetros secundários do estudo são

1. A libertação cumulativa de cinco biomarcadores adicionais de lesão cerebral: Enolase Específica de Neurónio (NSE), Ubiquitina C-terminal hidrolase L1 (UCH-L1), Proteína S100 de ligação ao cálcio B (S100B), Tau e Cadeia leve de Neurofilamento (NfL). Estes biomarcadores refletem danos em diferentes tipos de células e estruturas cerebrais, e as suas meias-vidas variadas permitem acompanhar a dinâmica da lesão cerebral ao longo do tempo. O sangue para todas as análises de biomarcadores será armazenado localmente a -80°C até ao final do estudo, e depois enviado em lote para um laboratório acreditado ISO 15189 no Medisch Spectrum Twente para análise.
2. O edema cerebral (inchaço) e a progressão do hematoma serão quantificados comparando tomografias computorizadas (TC) cerebrais obtidas na admissão com TC de seguimento realizadas dentro dos primeiros cinco dias de internamento na UCI (realizadas quando clinicamente indicado). Estes dados de imagem serão utilizados para avaliar a progressão radiológica da lesão cerebral secundária.
3. Pontuação diária do Nível de Intensidade Terapêutica (TIL) durante os primeiros cinco dias na UCI para testar se a intervenção reduz a necessidade de tratamento agressivo da ICP aumentada. A pontuação TIL fornece uma medida quantitativa padronizada da carga terapêutica necessária para gerir a ICP, com pontuações mais altas indicando tratamento mais intensivo. Uma pontuação média diária de TIL mais baixa no grupo de intervenção sugeriria, portanto, uma maior estabilidade da ICP e potencialmente menos lesão cerebral secundária. Uma alteração na pontuação diária de TIL > 3 é representativa de um efeito clinicamente significativo.
4. Os valores médios diários do Índice de Reatividade à Pressão (PRx) serão calculados como uma medida global da autorregulação cerebral. O PRx é definido como o coeficiente de correlação móvel entre as ondas lentas de ABP e ICP, com valores mais positivos indicando autorregulação comprometida. Este parâmetro será utilizado para avaliar se o grau de função autorregulatória cerebral difere entre o grupo de intervenção guiado por CPPopt e o grupo de gestão padrão da CPP (controlo) durante os primeiros cinco dias de internamento na UCI.
5. A frequência e a duração cumulativa de excursões de CPP fora dos limites de segurança pré-definidos (CPP entre 50 mmHg e 100 mmHg) durante os primeiros cinco dias serão registadas para cada doente. Estes dados serão utilizados para avaliar a segurança da gestão guiada por CPPopt em comparação com os cuidados padrão, quantificando tanto o número como o tempo total de desvios de CPP além dos limiares clinicamente aceitáveis.
6. A Pontuação de Coma de Glasgow à alta da UCI será registada como um indicador precoce do desfecho do doente.
7. A mortalidade na UCI também será registada como um indicador precoce do desfecho do doente. (8) Os valores de espectroscopia de infravermelho próximo não invasiva (NIRS) serão registados utilizando sensores bifrontais para estimar a oxigenação cerebral. A NIRS fornece uma medida não invasiva da perfusão cerebral, uma vez que alterações na oxigenação cerebral correlacionam-se com alterações no fluxo sanguíneo cerebral. Além disso, a correlação entre as ondas lentas de NIRS e ABP pode ser utilizada em doentes selecionados para estimar a autorregulação cerebral e derivar alvos de CPPopt não invasivos. Como parte da investigação exploratória, a concordância entre a CPPopt baseada em NIRS não invasiva e a CPPopt baseada em ICP invasiva será avaliada no grupo de intervenção. Se validada, a gestão guiada por CPPopt não invasiva poderia potencialmente estender a terapia guiada por autorregulação a uma população de doentes mais ampla.