Terapie řízená optimálním perfuzním tlakem mozku: Hodnocení účinnosti cíle - II (Cogitate II)

Odůvodnění: U pacientů s traumatickým poškozením mozku s monitorováním nitrolebního tlaku (TBIicp) lze individuální optimální cerebrální perfuzní tlak (také nazývaný CPPopt) určit na základě kontinuálních informací o cerebrální autoregulaci. Ve studii z roku 2021 bylo prokázáno, že řízení vedené CPPopt je jak proveditelné, tak bezpečné v klinické praxi. Tato studie byla provedena ve 4 evropských zemích a koordinována byla oddělením intenzivní péče v Maastrichtu. Řízení vedené CPPopt si klade za cíl minimalizovat škody způsobené globální nebo regionální hypo- nebo hyperperfuzí poraněného mozku ve srovnání s klasickou léčbou. Klasická léčba udržuje cerebrální perfuzní tlak (CPP) ve všech pacientech po celou dobu monitorování nitrolebního tlaku (ICP) v pevném, předem stanoveném rozmezí 60-70 mmHg. CPP se vypočítá jako arteriální krevní tlak (ABP) minus ICP. Cílové hodnoty CPP se dosahují manipulací s ICP (pokud je zvýšený) nebo ABP. Pozorovací údaje naznačují, že řízení CPP nad CPPopt je spojeno s těžkým postižením a pod CPPopt s mortalitou. Nicméně neexistují prospektivní důkazy, které by podporovaly účinnost řízení vedeného CPPopt a jeho vliv na klinický výsledek u pacientů s těžkým TBIicp.

Cíl: Zjistit, zda individualizované řízení vedené CPPopt snižuje sekundární poškození mozku u pacientů s těžkým traumatickým poškozením mozku vyžadujícím monitorování nitrolebního tlaku, což se projeví nižšími koncentracemi biomarkerů souvisejících s poškozením mozku během prvních pěti dnů přijetí na jednotku intenzivní péče (JIP), ve srovnání se standardním řízením CPP založeným na doporučených postupech.

Studijní design: Multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná studie k testování účinnosti řízení vedeného CPPopt ve 4 nizozemských nemocnicích.

Studijní populace: Dospělí pacienti s těžkým traumatickým poškozením mozku a monitorováním nitrolebního tlaku (TBIicp). Během dvouletého období bude zařazeno 60 pacientů.

Intervence: Intervenční skupina bude dostávat řízení vedené CPPopt s aktualizovanými cílovými hodnotami CPPopt každé 4 hodiny, zatímco kontrolní skupina bude dostávat standardní péči o CPP formulovanou jako CPP mezi 60-70 mmHg podle směrnice Brain Trauma Foundation (BTF).

Hlavní studijní parametry/kritéria hodnocení:

Primárním výsledkem této studie účinnosti bude kumulativní uvolňování krevního biomarkeru Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP) během prvních pěti dnů přijetí na JIP, kvantifikované jako plocha pod křivkou (AUC) v obou skupinách. GFAP je vybrán, protože jeho relativně krátký poločas jej činí obzvláště citlivým na sekundární poškození mozku, protože zvýšení nebo trvalé elevace odrážejí probíhající poškození spíše než počáteční trauma. V této studii je hypotézou, že pacienti léčení CPPopt-řízenou terapií vykazují nižší kumulativní uvolňování GFAP během prvních pěti dnů přijetí na JIP ve srovnání s pacienty přijímajícími standardní řízení CPP založené na doporučených postupech. Nižší kumulativní hladina GFAP by naznačovala menší sekundární neuronální poškození během kritické rané fáze po TBI.

Sekundárními studijními parametry jsou

1. Kumulativní uvolňování pěti dalších biomarkerů poškození mozku: Neuron Specific Enolase (NSE), Ubiquitin C-terminal hydrolase L1 (UCH-L1), S100 calcium-binding protein B (S100B), Tau a Neurofilament light chain (NfL). Tyto biomarkery odrážejí poškození v různých typech mozkových buněk a strukturách a jejich různé poločasy umožňují sledování dynamiky poškození mozku v čase. Krev pro všechny analýzy biomarkerů bude lokálně skladována při -80°C až do konce studie a poté zaslána v dávkách do laboratoře akreditované podle ISO 15189 v Medisch Spectrum Twente k analýze.
2. Cerebrální otok (edém) a progrese hematomu budou kvantifikovány porovnáním CT skenů mozku pořízených při přijetí s kontrolními skeny během prvních pěti dnů přijetí na JIP (prováděných, když je to klinicky indikováno). Tyto zobrazovací údaje budou použity k vyhodnocení radiologické progrese sekundárního poškození mozku.
3. Denní skóre úrovně intenzity terapie (TIL) během prvních pěti dnů na JIP, aby se otestovalo, zda intervence snižuje potřebu agresivní léčby zvýšeného ICP. Skóre TIL poskytuje standardizované kvantitativní měření terapeutické zátěže potřebné pro zvládnutí ICP, přičemž vyšší skóre indikuje intenzivnější léčbu. Nižší průměrné denní skóre TIL v intervenční skupině by tedy naznačovalo zlepšenou stabilitu ICP a potenciálně menší sekundární poškození mozku. Změna denního skóre TIL > 3 je reprezentativní pro klinicky významný účinek.
4. Průměrné denní hodnoty Indexu reaktivity tlaku (PRx) budou vypočítány jako globální měřítko cerebrální autoregulace. PRx je definován jako klouzavý korelační koeficient mezi pomalými vlnami ABP a ICP, přičemž pozitivnější hodnoty indikují narušenou autoregulaci. Tento parametr bude použit k posouzení, zda se míra funkce cerebrální autoregulace liší mezi skupinou s intervencí vedenou CPPopt a skupinou se standardním řízením CPP (kontrolní) během prvních pěti dnů přijetí na JIP.
5. Frekvence a kumulativní trvání výkyvů CPP mimo předem definované bezpečnostní limity (CPP mezi 50 mmHg a 100 mmHg) během prvních pěti dnů bude zaznamenáno pro každého pacienta. Tyto údaje budou použity k vyhodnocení bezpečnosti řízení vedeného CPPopt ve srovnání se standardní péčí kvantifikací počtu i celkové doby odchylek CPP za klinicky přijatelné prahové hodnoty.
6. Skóre Glasgow Coma Scale při propuštění z JIP bude zaznamenáno jako časný ukazatel výsledku pacienta.
7. Mortalita na JIP bude také zaznamenána jako časný ukazatel výsledku pacienta. (8) Hodnoty neinvazivní spektroskopie v blízké infračervené oblasti (NIRS) budou zaznamenány pomocí bifrontálních senzorů k odhadu cerebrální oxygenace. NIRS poskytuje neinvazivní měření cerebrální perfuze, protože změny v cerebrální oxygenaci korelují se změnami v cerebrálním průtoku krve. Navíc korelace mezi pomalými vlnami NIRS a ABP může být u vybraných pacientů použita k odhadu cerebrální autoregulace a k odvození neinvazivních cílů CPPopt. Jako součást průzkumného výzkumu bude v intervenční skupině vyhodnocena shoda mezi neinvazivním CPPopt založeným na NIRS a invazivním CPPopt založeným na ICP. Pokud bude validováno, řízení vedené neinvazivním CPPopt by mohlo potenciálně rozšířit autoregulačně vedenou terapii na širší populaci pacientů.