Kehys Optimointiin, Tarkentamiseen ja Yhdistämiseen HSCT:n Hallinnassa Lasten ALL:ssa (FORUM2)
keskiviikko 17. joulukuuta 2025 päivittänyt: Bambino Gesù Hospital and Research Institute
Kehys lasten akuutin lymfoblastisen leukemian (ALL) hematoietisen kantasolusiirron (HSCT) optimoinnin, tarkentamisen ja hallinnan yhdistämiseksi
Nykyiset terapeuttiset strategiat korkean riskin tai uusiutuneen ALL-potilaiden hoidossa sisältävät usein intensiivisiä hoitoja, mukaan lukien allogeeninen hematopoeeettinen kantasolusiirto (HSCT). HSCT pysyy terapian kulmakivenä, tarjoten parantavan potentiaalin; kuitenkin se liittyy huomattaviin riskeihin, mukaan lukien ei-uusiutumiseen liittyvä kuolleisuus (NRM), merkittävä sairastavuus ja pitkäaikaiset komplikaatiot, jotka edelleen ovat suuria huolenaiheita.
Vastauksena näihin haasteisiin FORUM-konsortio on saavuttanut merkittävää edistystä parantaessaan lasten, joilla on ALL ja jotka käyvät läpi HSCT:n, hoitotuloksia. Konsortio keskittyy elämää uhkaavien ja elinikäisten komplikaatioiden vähentämiseen, tavoitteenaan lopulta parantaa näiden korkean riskin potilaiden elämänlaatua. FORUM1:n tuottaman vahvan näytön pohjalta FORUM2-tutkimus on suunniteltu optimoimaan edelleen HSCT:n roolia ALL:ssa kaikissa ikäryhmissä ja luovuttaja-asetelmissa yhtenäisen ja kansainvälisesti koordinaatoidun viitekehyksen sisällä.
FORUM2-tutkimus esittelee master-protokollarakenteen, joka kattaa useita hypoteeseihin perustuvia alitutkimuksia, joista jokainen käsittelee erityistä HSCT-tulosten määräävää tekijää. Tämä suunnittelu mahdollistaa uusien strategioiden samanaikaisen tai peräkkäisen arvioinnin samalla varmistaen yhtenäisen hallinnon, loppupisteiden määritelmät ja datan laatuvaatimukset. Yleinen tavoite on hienosäätää HSCT:n roolia ALL:ssa vähentämällä hoidon aiheuttamaa toksisuutta säilyttäen samalla olennaisen graft-versus-leukemia-efektin.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ei vielä rekrytointia
Yksityiskohtainen kuvaus
Keskeiset painopistealueet ja tavoitteet sisältävät:
- Konditionointiregimien optimointi
- Edistys GvHD:n ehkäisyssä ja hoidossa
- Uusien immunoterapioiden integrointi
- Pitkän aikavälin selviytymisen parantaminen
- Tukihoidon ja siirron jälkeisen seurannan yhdenmukaistaminen
- Luovuttajien saatavuuden laajentaminen FORUM2-tutkimus koostuu kahdesta satunnaistetusta vertailusta (R1- ja R2-alitutkimukset), yhdestä kerrostetusta kohortista (S1-alitutkimus) ja yhdestä pilottikohortista (P1-alitutkimus). Protokolla on rakennettu pääprotokollana, jossa R1-alitutkimus toimii keskeisenä osana, koska se edustaa FORUM1-tutkimuksen jatkoa (jossa vertailtiin TBI-pohjaista ja kemoterapia-pohjaista konditionointia) ja odotetaan rekrytoivan suurimman osan potilaista.
Potilaat, jotka eivät ole kelvollisia R1-alitutkimukseen iän (<2 vuotta), luovuttajatyyppiin, lääkärin harkintaan tai henkilökohtaiseen mieltymykseen liittyvistä syistä, sisällytetään silti pääprotokollaan ja seurataan sen mukaisesti. Perheestä löytyvästä yhteensopimattomasta luovuttajasta siirrettyjä potilaita kerrostetaan S1-alitutkimuksen sisällä. Lisäksi alle 2-vuotiaat B-ALL-potilaat ovat kelvollisia P1-pilottialitutkimukseen, joka tutkii blinatumomabin käyttöä HSCT:n jälkeen kohonneen uusiutumisriskin vähentämiseksi tässä korkean riskin väestössä.
Ensisijaiset ja toissijaiset päätepisteet, yleiset arviointiaikataulut ja tukihoidon ohjeet pysyvät samanlaisina sekä R1-alitutkimukseen osallistuville potilaille että laajempaan pääprotokollaan sisältyville potilaille. Muita tutkimusryhmiä koskevat lisäarvioinnit, päätepisteet ja interventiot on kuvattu niiden vastaavissa protokollan osissa (tai liitteissä), ja niitä toteutetaan yksinomaan niihin tiettyihin kohorteihin rekrytoiduille potilaille.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
1000
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 3
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskeluyhteys
- Nimi: Franco Locatelli, Professor
- Puhelinnumero: +39 06 6859 3697
- Sähköposti: franco.locatelli@opbg.net
Opiskelupaikat
-
-
RM
-
Roma, RM, Italia, 00165
- Irccs Ospedale Pediatrico Bambino Gesu
-
-
-
-
-
Vienna, Itävalta
- St'Anna Children Hospital
-
-
-
-
-
Oslo, Norja
- University Hospital
-
-
-
-
-
Poznan, Puola
- University of Medical Sciences
-
-
-
-
-
Paris, Ranska
- Robert- Debré Academic Hospital
-
-
-
-
-
Frankfurt, Saksa
- Goethe-Universität
-
-
-
-
-
Helsinki, Suomi
- HUS-Yhtymae (HUS Helsinki University Hospital)
-
-
-
-
-
Copenhagen, Tanska
- Rigshopsitalet, University Hospital
-
-
-
-
-
Prague, Tšekki
- University Hospital Motol
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
- Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Kuvaus
Kaikkiin alitutkimuksiin soveltuvat sisällyttämiskriteerit
- Mies- ja naispotilaat, joilla on allogeenisen siirron indikaatio ALL:lle kansallisten etulinjan protokollien mukaisesti
- Ikä ≥3 kuukautta ja ≤25 vuotta HSCT:n aikana.
- Potilaiden on oltava täydellisessä remissiossa (alle 5 % blasteja ja ei leukemia-soluja luuytimen ulkopuolisissa kohdissa) ennen HSCT:tä.
- Valitun luovuttajan on oltava joko täsmäävä luovuttaja (täsmäävä luovuttaja sisältää 9/10 identtiset sisarukset ja 10/10 tai 9/10 HLA-täsmäävät sukulaistettomat luovuttajat) tai epätäsmäävä perheluovuttaja (≤8/10 HLA-täsmäys). Sallitaan sekä luuydin- että veripiiristä saatavat kantasolusiirrot. Napanuoransiirto on myös sallittu, edellyttäen että yksikkö on vähintään 6/8 HLA-täsmäävä ja kryopreservoituna vähintään 3x10⁷ tumallista solua/kg vastaanottajan painoa.
- Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen raskaustesti seulonnassa, ja kaikkien potilaiden on suostuttava tehokkaaseen ehkäisyyn tutkimusjakson aikana.
- Potilaan ja/tai vanhemman tai huoltajan kirjallinen tutkimukseen perustuva tietoon perustuva suostumus ja/tai hyväksyntä
Kaikkiin alitutkimuksiin soveltuvat poissulkemiskriteerit
- Potilaat, jotka ovat alle 3 kuukauden ja yli 25 vuoden ikäisiä HSCT:n aikana.
- Potilaat, jotka eivät ole täydellisessä morfologisessa remissiossa rekrytointiaikana.
- Potilaat, joilla on alkuperäinen diagnoosi Non-Hodgkinin lymfooma (NHL).
- Potilaat, joilla ALL on toissijainen pahanlaatuinen kasvain.
- Potilaat, joilla on aiempi autologinen tai allogeeninen HSCT (aiempi allogeeninen siirto on sallittu koehenkilöille, jotka saavat siirron jälkeisiä hoitoja, kuten R2- ja P1-alitutkimuksiin rekrytoidut, edellyttäen että tämä on heidän ensimmäinen allogeeninen HSCT).
- Raskaana tai imettävä naispotilas.
- Hedelmällisessä iässä olevat mies- tai naispotilaat, jotka eivät suostu pidättäytymiseen tai, jos seksuaalisesti aktiivisia, eivät suostu ehkäisyn käyttöön.
- Aktiivinen kliinisesti hallitsematon bakteeri-, sieni-, lois- tai virusinfektio. Infektioita pidetään hallittuina, jos asianmukainen hoito on aloitettu ja seulonnassa ei ole fyysisiä tai radiologisia merkkejä infektion etenemisestä.
- Aktiivinen HBV- tai HCV-infektio, joka vaatii hoitoa, tai riski HBV-reaktivaatiolle (esim. positiivinen HBsAg). Koehenkilöt, joilla on negatiivinen HBsAg ja positiivinen kokonais-HB-ytimekäs vasta-aine, voidaan sisällyttää, jos HBV-DNA on havaitsematon seulonnassa. HCV-vasta-aineita positiivisilla koehenkilöillä on oikeutettu vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle. Koehenkilöt, joiden immuniteettitila on tuntematon tai epävarma, tarvitsevat tulokset, jotka vahvistavat immuniteettitilan ennen rekrytointia. Aiemmat serologiatulokset kelpaavat kelpoisuuden määrittämiseen.
- Tunnettu HIV-infektio.
- Merkittävä hengityselinsairaus, mukaan lukien potilaat, jotka ovat mekaanisessa hengityksessä tai joilla on lepopulssioksymetrian O₂-kyllästyminen alle 90 % huoneilman hengityksessä.
- Vakavasti heikentynyt munuaistoiminta (vahvistettu 72 tunnin kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista), joka määritellään seuraavasti:
- Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) alle 30 ml/min/1.73 m² käyttäen estimoitua kreatiniinipuhdistusta laskettuna päivitetyllä Schwartz-sängynpääyhtälöllä tai Cockcroft-Gault-yhtälöllä TAI
- Munuaishoito
- Kliinisesti merkittävä tai hallitsematon sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:
- Hallitsematon verenpaine
- New York Heart Association luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta
- Kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt
- Vakava maksan vajaatoiminta, määritelty jollakin seuraavista:
- Child-Pugh luokan C maksasairaus
- AST (aspartaattiaminotransferaasi) tai ALT (alaniiniaminotransferaasi) tasot yli 5 kertaa normaalin ylärajan (ULN), ellei johtu GvHD:stä
- Kokonaisbilirubiini yli 3.0 mg/dl, ellei johtu GvHD:stä
- INR (International Normalized Ratio) ≥ 1.7
- Kliininen todiste maksa-encefalopatiasta tai askiiteista
- Vakava samanaikainen perussairaus, joka estää protokollan mukaisen hoidon tutkijan arvion mukaan. Esimerkkejä sisältävät, mutta eivät rajoitu: Downin oireyhtymä vakavien komorbiditeettien kanssa, merkittävät sydämen epämuodostumat ja aineenvaihduntahäiriöt, jotka vaikuttavat hoidon toteutettavuuteen.
- Taustalla oleva tai nykyinen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila, joka tutkijan mielestä häiritsee osallistumista tutkimukseen, aiheuttaa merkittävän riskin potilaalle tai häiritsee tutkimustulosten tulkintaa.
- Karnofsky- tai Lansky-suorituskykypistemäärä alle 50 %, mikä osoittaa merkittävää toiminnallista heikentymistä.
- Potilaat, jotka eivät halua tai kykene noudattamaan tutkimusmenettelyjä, mukaan lukien seurantavaatimuksia ja hoitoaikatauluja.
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: R1-alatutkimus
Fase III, satunnaistettu, monikeskuksinen tutkimus, jossa verrataan TBI 8 Gy:tä TBI 12 Gy:hen lapsilla ja nuorilla aikuisilla, joilla on ALL, allogeenisen HSCT:n konditionoinnissa
|
Kokonaiskehon säteilyhoito 8 Gy, joka annetaan yhdessä VP16:n kanssa osana konditionointiregimeeniä
Kokonaiskehon säteilyhoito 12 Gy annettuna yhdessä VP16:n kanssa osana konditionointiregimiä
|
|
Kokeellinen: R2-alatutkimus
Fasa III -satunnaistettu, avoimen etiketin monikeskustutkimus, jossa verrataan ruxolitinibia ja kortikosteroidien yhdistelmää pelkkiin kortikosteroideihin lasten akuutissa lymfaattisessa leukemiassa ja hoidottomassa II–IV-asteisessa akuutissa siirreinalleireaktiossa allogeenisen kantasolusiirron jälkeen
|
Ruxolitinibi ja kortikosteroidit hoidossa kokemattomalle akuutille siirretyn vastaanottajan taudille
Kortikosteroideja yksinään hoidossa kokemattomassa akuutissa siirre-vastaanottaja-tautitilassa
|
|
Kokeellinen: S1-alatutkimus
Prospektiivinen stratifioitu kohorttitutkimus, jossa verrataan in vivo PT-Cy:tä ja ex vivo αβ T-solujen poistoa yhteensopimattoman luovuttajan siirron yhteydessä lasten ja nuorten aikuisten akuuttia lymfaattista leukemiaa sairastaville.
|
In vivo T-solujen poisto/säätely post-transplantaation syklofosfamidilla
Ex vivo -siirtokudosmanipulaatio, joka perustuu T-solureseptorin αβ (TCR αβ+)/CD19+ -lymfosyyttien valikoivaan poistamiseen siirtokudoksesta (αβ T-solujen poisto)
|
|
Active Comparator: P1-alitutkimus
Fasa II, avoimen selkäisen, monikeskuksinen tutkimus blinatumomabista allogeenisen kantasolusiirron jälkeen B-linjan akuuteissa lymfoblastisissa leukeemioissa alle 2-vuotiailla lapsilla, jotka eivät saa TBI:ta osana konditionointiregimiä
|
Jopa neljä blinatumomab-sykliä post-HSCT-ylläpitohoitona
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Tapahtumavapaa elossaolo (EFS)
Aikaikkuna: 4. vuotena
|
EFS määritellään ajanjaksona randomisoinnista (intention-to-treat-analyysi) tai HSCT:stä (per-protokolla/hoitona) ensimmäiseen epäonnistumistapahtumaan, joka määritellään seuraavasti: Epäonnistumistapahtumat ovat:
|
4. vuotena
|
|
Kokonaisvastausaste (ORR) 28. päivänä
Aikaikkuna: päivä 28
|
Kokonaisvastausaste (ORR) 28 päivää satunnaistamisen jälkeen, määriteltynä kunkin ryhmän potilaiden osuutena, joilla havaitaan täydellinen vastaus (CR) tai osittainen vastaus (PR) ilman tarpetta lisäjärjestelmällisille terapioille aiemman etenemisen, sekavastauksen tai ei-vastauksen vuoksi.
|
päivä 28
|
|
Tapahtumavapaa elinajanodote (EFS)
Aikaikkuna: vuonna 4
|
EFS määritellään ajaksi HSCT:stä ensimmäiseen epäonnistumistapahtumaan, joka määritellään seuraavasti: Epäonnistumistapahtumat ovat:
|
vuonna 4
|
|
Kumulatiivinen relapsi-ilmaantuvuus (CIR) 2 vuotta HSCT:n jälkeen
Aikaikkuna: 2 vuotta HSCT:n jälkeen
|
CIR 2 vuotta HSCT:n jälkeen blinatumomabilla hoidetuilla potilailla ja historiallisilla kontrolliryhmillä.
CIR lasketaan tutkimukseen osallistumisajankohdasta uusiutumispäivään (määritelty joko luuydinnäytteeksi tai biopsiaksi, jossa on ≥ 5 % blasteja, tai leukemia-solujen esiintymiseksi luuytimen ulkopuolisessa kohdassa) tai viimeiseen seurantapäivään (kuolema mihin tahansa muuhun syyhyn kuin leukemia-uusiutumiseen ja toissijaisiin pahanlaatuisiin kasvaimiin katsotaan kilpailevaksi tapahtumaksi)
|
2 vuotta HSCT:n jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Tutkijat
- Päätutkija: Franco Locatelli, Professor, IRCSS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Oostenbrink LVE, Von Asmuth EGJ, Jol-van der Zijde CM, Jansen-Hoogendijk AM, Vervat C, Bredius RGM, Van Tol MJD, Schilham MW, Sedlacek P, Ifversen M, Balduzzi A, Bader P, Peters C, Moes DJAR, Lankester AC. Anti-T-lymphocyte globulin exposure is associated with acute graft-versus-host disease and relapse in pediatric acute lymphoblastic leukemia patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation: a multinational prospective study. Haematologica. 2024 Sep 1;109(9):2854-2863. doi: 10.3324/haematol.2023.284632.
- Peters C, Dalle JH, Locatelli F, Poetschger U, Sedlacek P, Buechner J, Shaw PJ, Staciuk R, Ifversen M, Pichler H, Vettenranta K, Svec P, Aleinikova O, Stein J, Gungor T, Toporski J, Truong TH, Diaz-de-Heredia C, Bierings M, Ariffin H, Essa M, Burkhardt B, Schultz K, Meisel R, Lankester A, Ansari M, Schrappe M; IBFM Study Group;; von Stackelberg A; IntReALL Study Group; Balduzzi A; I-BFM SCT Study Group; Corbacioglu S; EBMT Paediatric Diseases Working Party; Bader P. Total Body Irradiation or Chemotherapy Conditioning in Childhood ALL: A Multinational, Randomized, Noninferiority Phase III Study. J Clin Oncol. 2021 Feb 1;39(4):295-307. doi: 10.1200/JCO.20.02529. Epub 2020 Dec 17.
- Bader P, Potschger U, Dalle JH, Moser LM, Balduzzi A, Ansari M, Buechner J, Gungor T, Ifversen M, Krivan G, Pichler H, Renard M, Staciuk R, Sedlacek P, Stein J, Heusel JR, Truong T, Wachowiak J, Yesilipek A, Locatelli F, Peters C. Low rate of nonrelapse mortality in under-4-year-olds with ALL given chemotherapeutic conditioning for HSCT: a phase 3 FORUM study. Blood Adv. 2024 Jan 23;8(2):416-428. doi: 10.1182/bloodadvances.2023010591.
- Kalwak K, Moser LM, Potschger U, Bader P, Kleinschmidt K, Meisel R, Dalle JH, Yesilipek A, Balduzzi A, Krivan G, Goussetis E, Staciuk R, Sedlacek P, Pichler H, Svec P, Gabriel M, Gungor T, Bilic E, Buechner J, Renard M, Vettenranta K, Ifversen M, Diaz-de-Heredia C, Stein J, Toporski J, Bierings M, Peters C, Ansari M, Locatelli F. Comparable outcomes after busulfan- or treosulfan-based conditioning for allo-HSCT in children with ALL: results of FORUM. Blood Adv. 2025 Feb 25;9(4):741-751. doi: 10.1182/bloodadvances.2024014548.
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Arvioitu)
Torstai 15. tammikuuta 2026
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Tiistai 30. marraskuuta 2032
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Keskiviikko 1. joulukuuta 2032
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Tiistai 25. marraskuuta 2025
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Keskiviikko 17. joulukuuta 2025
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Maanantai 22. joulukuuta 2025
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Maanantai 22. joulukuuta 2025
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Keskiviikko 17. joulukuuta 2025
Viimeksi vahvistettu
Maanantai 1. joulukuuta 2025
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neoplasmat
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Hematologiset sairaudet
- Lymfaattiset sairaudet
- Lymfoproliferatiiviset häiriöt
- Immunoproliferatiiviset häiriöt
- Leukemia, imusolmukkeet
- Leukemia
- Hemic- ja imusuutteet
- Prekursorisolulymfoblastinen leukemia-lymfooma
- Siirrännäinen vs. isäntätauti
- Hormonit
- Hormonit, hormonikorvikkeet ja hormoniantagonistit
- Orgaaniset kemikaalit
- Hiilivety
- Fosforamidi -sinapit
- Typpisinappiyhdisteet
- Sinappiyhdisteet
- Hiilivety, halogenoitu
- Fosforamidit
- Organofosforiyhdisteet
- Syklofosfamidi
- blinatumomabi
- ruxolitinibi
- Lisämunuaisen aivokuoren hormonit
Muut tutkimustunnusnumerot
- FORUM2
- 2025-522052-13-00 (Ctis)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
EI
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Ei
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Ei
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .