Gallium-maltolaatti lasten korkea-asteisen glioman ja epätyypillisen teratoidi-rhabdoidi-tumorin uusiutuvan tai lääkkeille vastustuskykyisen muodon hoitoon (GABRIEL)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Vapaaehtoinen kirjallinen suostumus on saatava ennen minkään tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei ole osa tavallista lääketieteellistä hoitoa, sillä ymmärryksellä, että koehenkilö voi peruuttaa suostumuksen milloin tahansa ilman, että se vaikuttaa tulevaan lääketieteelliseen hoitoon.
2. Potilailla on oltava aiempi histologinen diagnoosi lasten korkea-asteisesta glioomasta (WHO-aste 3 tai 4, mukaan lukien DMG/DIPG) tai ATRT:stä (WHO-aste 4) tai sellaisiin kasvaimiin liittyvät molekyylipiirteet (WHO:n kasvainluokituksen 5. painoksen 6. osan Keskeisen hermoston kasvaimet -teoksen mukaisesti).

3. Potilaiden on saatava tavallinen hoito kasvaintyyppinsä mukaan, jota pidetään vähintään sisältävän:

   a. pHGG (mukaan lukien DIPG/DIPG): suurin mahdollinen turvallinen resektio, fokaali sädehoito.
   i. Temotsolomidin, bevatsitsumabin tai lomusitiinin lisääminen katsotaan osaksi hoitostandardia, mutta ei ole edellytys sisällyttämiselle.

   ii. Sädehoidon alueiden lisääminen tarvittaessa kaikkiin sairausalueisiin katsotaan osaksi hoitostandardia, mutta ei ole edellytys sisällyttämiselle.

   b. ATRT: suurin mahdollinen turvallinen resektio, sädehoito (fokaali tai kranio-spinaalinen) ja yhdistelmäkemoterapia kansallisesti hyväksytyn ATRT-suunnitelman mukaisesti (kuten DFCI-ATRT, COG ACNS0334 tai MUV-ATRT).

4. Potilaiden on oltava täysin toipuneet kaikkien aiempien syöpähoidon akuuteista myrkyllisistä vaikutuksista ja heidän on täytettävä seuraavat vähimmäisajat aiemmasta syöpähoidosta ennen rekrytointia; jos numeeriset kelpoisuuskriteerit täyttyvät vaaditun ajanjakson jälkeen, esimerkiksi verilaskentakriteerit, potilaan katsotaan toipuneen riittävästi.

   1. Sytotoksinen kemoterapia (annosteltu systemaattisesti tai intraventrikulaarisesti/intratekaalisesti) tai muut myelosuppressiivisiksi tunnetut syöpälääkkeet ≥21 päivää viimeisen sytotoksisen tai myelosuppressiivisen kemoterapian annoksen jälkeen (42 päivää, jos aiemmin nitrosourea).
   2. Myelosuppressiivisiksi tuntemattomat syöpälääkkeet (esim. ei liity alentuneeseen verihiutale- tai absoluuttiseen neutrofiilimäärään [ANC]): ≥7 päivää viimeisen lääkeannoksen jälkeen.
   3. Vasta-aineet: ≥21 päivää on kuluttava viimeisen vasta-aineannoksen infuusiosta, ja aiempaan vasta-ainehoitoon liittyvän myrkyllisyyden on palauduttava asteeseen ≤1 (tässä tutkimuksessa bevatsitsumabia pidetään vasta-aineena).
   4. Kortikosteroidit:

   i.
   Jos käytetty muokkaamaan immuunivasteita, jotka liittyvät aiempaan hoitoon, ≥14 päivää on kuluttava viimeisen kortikosteroidiannoksen jälkeen.

   ii.
   Jos käytetty oireiden hoitoon, jotka liittyvät kasvainödeemaan tai kohonneeseen aivopaineeseen, potilaan tulisi olla vakaalla kortikosteroidiannoksella ≥7 päivää.

   e. Hematopoieettiset kasvutekijät: ≥14 päivää pitkävaikutteisen kasvutekijän (esim. pegfilgrastiimi) viimeisen annoksen jälkeen tai ≥7 päivää lyhytvaikutteisen kasvutekijän jälkeen.

   f. Autologinen kantasoluinfuusio, mukaan lukien tehosteinfuusio: ≥42 päivää
   g. Soluhoidot: ≥42 päivää minkä tahansa tyyppisen soluhoidon (esim. modifioidut T-solut, luonnolliset tappajasolut [NK-solut], dendriittisolut) päätyttyä
   h.
   h. Sädehoito (XRT)/ulkopuolinen sädehoito, mukaan lukien protonit: ≥14 päivää paikallisen XRT:n jälkeen; ≥30 päivää koko aivojen tai kranio-spinaalisen XRT:n jälkeen.

5. Potilailla on oltava mitattava sairaus, jota voidaan arvioida hoidon vastauksen mukaan RAPNO:n määritelmän mukaisesti korkea-asteisille glioomille (59), DIPG:lle (60) tai medulloblastoomalle ja muille leptomeningealisille siirtyville kasvaimille (ATRT:lle) (61), joka sisältää MRI-arvioinnin ja kliiniset tekijät.
   Mittautuvan sairauden puuttuessa vaaditaan patologinen vahvistus uusiutuneesta sairaudesta (esim. positiivinen cerebrospinalnesteen sytologia).
6. Mies- tai naispuolisilla koehenkilöillä on oltava ikä 0–17 vuotta.
7. Lansky/Karnofsky-toimintakyky ≥50 (katso liite 1).
   Halvaantuneisuuden vuoksi pyörätuoliin sidotut koehenkilöt katsotaan "liikkuviksi", kun he ovat pyörätuolissaan.

8. Potilailla on oltava riittävä luuydintoiminta, mikä näkyy seuraavasti:

   1. Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) >1 000/µL (vakaa ilman kasvutekijää viikon sisällä tutkimuslääkkeen annosta.
   2. Hemoglobiini >8 g/dL.
   3. Verihiutalemäärä >100 000/µL ilman verensiirtoa viikon sisällä.

9. Potilailla on oltava riittävä maksa- ja munuaistoiminta seuraavien laboratoriotestien perusteella:

   1. ALT ≤ 2 × ULN
   2. AST ≤ 2 × ULN
   3. Alkaliinen fosfataasi ≤ 2 × ULN
   4. Kokonaisbilirubiini ≤ 2 × ULN
   5. Riittävä munuaistoiminta (määritelty eGFR >60 ml/min/1,72 m²
      Bedside Schwartz-yhtälöllä laskettuna)
10. Potilaiden on kyettävä nielemään nestemäistä (suspensio) lääkettä tai heillä on oltava nasogastrinen tai gastrinen putki lääkkeen antamiseksi.

11. Naispuolisilla koehenkilöillä on täytettävä yksi seuraavista:

    1. Ennen kuukautisia TAI
    2. Jos koehenkilö on hedelmällisessä iässä, suostuu käyttämään kahta hyväksyttyä ehkäisymenetelmää (yhdistelmämenetelmät vaativat kahden seuraavan käyttöä: diafragma spermatisidillä, kohdunkaula spermatisidillä, ehkäisysieni, mies- tai naiskondomi, hormonaalinen ehkäisy) tiedotetun suostumuksen allekirjoittamisesta lähtien aina 21 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, TAI
    3. Suostuu harjoittamaan todellista pidättäytymistä, kun se on linjassa koehenkilön ensisijaisten ja tavallisten elämäntapojen kanssa.
       (Ajoittainen pidättäytyminen [esim. kalenteri-, ovulaatio-, symptotermaalinen, postovulaatiomenetelmät] ja keskeyttäminen eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.)

12. Lasta saattavaksi kykenevillä miespuolisilla koehenkilöillä on suostuttava yhteen seuraavista:

    1. Käytä tehokasta estoehkäisyä koko tutkimusjakson ajan ja 60 kalenteripäivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, TAI
    2. Suostuu harjoittamaan todellista pidättäytymistä, kun se on linjassa koehenkilön ensisijaisten ja tavallisten elämäntapojen kanssa.
       (Ajoittainen pidättäytyminen [esim. kalenteri-, ovulaatio-, symptotermaalinen, post-ovulaatiomenetelmät] ja keskeyttäminen eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.)
13. Suun kautta ottavan rautalisän tai rautasidoksen lääkkeitä käyttävien potilaiden on lopetettava nämä lääkkeet vähintään viikko ennen GaM:n aloittamista, koska nämä aineet voivat vaikuttaa GaM:n tehoon.
    GaM:n ja muiden samanaikaisten lääkkeiden välisiä lääkeaineiden vuorovaikutuksia ei ole raportoitu.

Poissulkemiskriteerit:

1. Muu aktiivinen pahanlaatuinen sairaus, joka on diagnosoitu 12 kuukauden sisällä.
2. Ei ole toipunut asianmukaisesti aiemmasta hoidosta sisällyttämiskriteereissä (kohdassa 4.5.2.1) lueteltujen aikakehysten mukaisesti.
3. Tunnettu yliherkkyys tai sietämättömyys galliumpohjaisia lääkkeitä kohtaan.
4. Samanaikainen sytotoksisen kemoterapian käyttö ei ole sallittua.
5. Epävakaat tai vaikeat samanaikaiset sairaudet, kuten vakava sydäntauti, munuaisten vajaatoiminta, hallitsematon diabetes mellitus tai vakava keuhkosairaus.
6. Interstisiaalisen keuhkosairauden historia, hitaasti etenevä hengenahdistus ja kuiva yskä, sarkoidoosi, silikoosi, idiopaattinen keuhkofibroosi, keuhkojen yliherkkyyspneumoniitti tai oireileva pleuraefuusio.
7. Potilaat, jotka eivät ole suorittaneet kaikkia hoitostandardeihin kuuluvia hoitoja, mukaan lukien kirurgiset toimenpiteet ja sädehoito.
8. Kyvyttömyys sietää suun kautta annettavaa lääkettä.
9. Raskaana olevat tai imettävät potilaat.
10. Potilaat, joilla on mikä tahansa tila, joka tutkijan mielestä tekee potilaasta sopimattoman tutkimukseen osallistumiseen.