Gallium Maltolan w leczeniu pacjentów pediatrycznych z nawrotowym lub opornym na leczenie wysokozłośliwym glejakiem wieku dziecięcego oraz atypowym guzem rabdoidalnym typu teratoid (GABRIEL)

Kryteria włączenia:

1. Dobrowolna pisemna zgoda musi zostać uzyskana przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez uczestnika w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.
2. Pacjenci muszą mieć wcześniejsze rozpoznanie histologiczne wysokozłośliwego glejaka wieku dziecięcego (stopień WHO 3 lub 4, w tym DMG/DIPG) lub ATRT (stopień WHO 4) lub cechy molekularne takich guzów (zgodnie z 6. tomem Nowotworów Ośrodkowego Układu Nerwowego w 5. wydaniu Klasyfikacji Nowotworów WHO).

3. Pacjenci muszą otrzymać standardowe leczenie dla swojego typu guza, które uznaje się za obejmujące co najmniej:

   a. pHGG (w tym DIPG/DMG): maksymalnie bezpieczną resekcję, radioterapię ogniskową.
   i. Dodanie temozolomidu, bewacyzumabu lub lomustyny uważa się za standard opieki, ale nie jest wymogiem włączenia.

   ii. Dodanie miejsc radioterapii w celu objęcia wszystkich obszarów choroby w razie potrzeby uważa się za standard opieki, ale nie jest wymogiem włączenia.

   b. ATRT: maksymalnie bezpieczną resekcję, radioterapię (ogniskową lub czaszkowo-kręgową) oraz chemioterapię skojarzoną zgodnie z krajowo akceptowanym schematem ATRT (takim jak DFCI-ATRT, COG ACNS0334 lub MUV-ATRT).

4. Pacjenci muszą całkowicie wyzdrowieć z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych i muszą spełniać następujące minimalne okresy od wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego przed rekrutacją; jeśli po wymaganym czasie kryteria liczbowe są spełnione, np. kryteria morfologii krwi, uznaje się, że pacjent odpowiednio wyzdrowiał.

   1. Chemioterapia cytotoksyczna (podawana systemowo lub dokomorowo/dokanałowo) lub inne środki przeciwnowotworowe znane jako mielosupresyjne ≥21 dni po ostatniej dawce chemioterapii cytotoksycznej lub mielosupresyjnej (42 dni w przypadku wcześniejszej nitrozomocznika).
   2. Środki przeciwnowotworowe nieznane jako mielosupresyjne (np. niepowiązane z obniżoną liczbą płytek krwi lub bezwzględną liczbą neutrofili [ANC]): ≥7 dni po ostatniej dawce środka.
   3. Przeciwciała: ≥21 dni musi upłynąć od wlewu ostatniej dawki przeciwciała, a toksyczność związana z wcześniejszą terapią przeciwciałami musi ustąpić do stopnia ≤1 (dla celów tego badania bewacyzumab uważa się za przeciwciało).
   4. Kortykosteroidy:

   i.
   Jeśli stosowane w celu modyfikacji niepożądanych zdarzeń immunologicznych związanych z wcześniejszą terapią, ≥14 dni musi upłynąć od ostatniej dawki kortykosteroidu.

   ii.
   Jeśli stosowane w celu leczenia objawów związanych z obrzękiem guza lub podwyższonym ciśnieniem śródczaszkowym, pacjent powinien otrzymywać stabilną dawkę kortykosteroidu przez ≥7 dni.

   e. Czynniki wzrostu hematopoezy: ≥14 dni po ostatniej dawce długodziałającego czynnika wzrostu (np. pegfilgrastym) lub ≥7 dni dla krótkodziałającego czynnika wzrostu.

   f. Autologiczny przeszczep komórek macierzystych, w tym dawka przypominająca: ≥42 dni
   g. Terapia komórkowa: ≥42 dni po zakończeniu jakiegokolwiek rodzaju terapii komórkowej (np. zmodyfikowane komórki T, komórki NK [natural killers], komórki dendrytyczne)
   h.
   h. Radioterapia (XRT)/napromienianie wiązką zewnętrzną, w tym protonami: ≥14 dni po miejscowej XRT; ≥30 dni po napromienianiu całego mózgu lub czaszkowo-kręgowym.

5. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, którą można ocenić pod kątem odpowiedzi na leczenie zgodnie z definicją RAPNO dla wysokozłośliwych glejaków (59), RAPNO dla DIPG (60) lub RAPNO dla rdzeniaka i innych guzów z rozsiewem oponowym (dla ATRT) (61), które obejmują ocenę MRI i czynniki kliniczne.
   W przypadku braku mierzalnej choroby wymagane jest patologiczne potwierdzenie choroby nawrotowej (tj. dodatnia cytologia płynu mózgowo-rdzeniowego).
6. Uczestnicy płci męskiej lub żeńskiej muszą mieć 0-17 lat.
7. Stan sprawności Lansky’ego/Karnofsky’ego ≥50 (patrz Załącznik 1).
   Uczestnicy, którzy są przykuci do wózka inwalidzkiego z powodu paraliżu, będą uznawani za „ambulatoryjnych”, gdy znajdują się na wózku.

8. Pacjenci muszą mieć odpowiednią funkcję szpiku kostnego, o czym świadczy:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >1000/µL (stabilna bez żadnego czynnika wzrostu w ciągu tygodnia od podania leku badawczego).
   2. Hemoglobina >8 g/dL.
   3. Liczba płytek krwi >100 000/µL bez transfuzji w ciągu tygodnia.

9. Pacjenci muszą mieć odpowiednią funkcję wątroby i nerek na podstawie następujących badań laboratoryjnych:

   1. ALT ≤ 2 × ULN
   2. AST ≤ 2 × ULN
   3. Fosfataza alkaliczna ≤ 2 × ULN
   4. Całkowita bilirubina ≤ 2 × ULN
   5. Odpowiednia funkcja nerek (zdefiniowana jako eGFR >60 ml/min/1,72 m² obliczone za pomocą równania Bedside Schwartz)
10. Pacjenci muszą być w stanie połknąć lek w postaci płynnej (zawiesiny) lub mieć założoną sondę nosowo-żołądkową lub żołądkową do podawania leku.

11. Uczestniczki płci żeńskiej muszą spełniać jedno z następujących:

    1. Przedmiesiączkowe LUB
    2. Jeśli uczestniczka jest w wieku rozrodczym, zgadza się stosować dwie akceptowalne metody antykoncepcji (metody kombinowane wymagają użycia dwóch z następujących: diafragma ze środkiem plemnikobójczym, kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym, gąbka antykoncepcyjna, prezerwatywa męska lub żeńska, antykoncepcja hormonalna) od momentu podpisania formularza świadomej zgody do 21 dni po ostatniej dawce leku badawczego, LUB
    3. Zgadza się praktykować prawdziwą abstynencję, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwyczajowym stylem życia uczestniczki.
       (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i stosunek przerywany nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.)

12. Uczestnicy płci męskiej w wieku ojcostwa muszą zgodzić się na jedno z następujących:

    1. Stosowanie skutecznej antykoncepcji barierowej przez cały okres badania i do 60 dni kalendarzowych po ostatniej dawce leku badawczego, LUB
    2. Zgoda na praktykowanie prawdziwej abstynencji, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwyczajowym stylem życia uczestnika.
       (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i stosunek przerywany nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.)
13. Pacjenci przyjmujący doustne suplementy żelaza lub chelaty żelaza muszą odstawić te leki co najmniej na tydzień przed rozpoczęciem GaM, ponieważ te środki mogą wpływać na skuteczność GaM.
    Interakcje lek-lek między GaM a innymi lekami towarzyszącymi nie zostały zgłoszone.

Kryteria wykluczenia:

1. Obecność innej aktywnej choroby nowotworowej rozpoznanej w ciągu 12 miesięcy.
2. Niewłaściwe wyzdrowienie z wcześniejszej terapii zgodnie z ramami czasowymi wymienionymi w kryteriach włączenia (Sekcja 4.5.2.1).
3. Znana nadwrażliwość lub nietolerancja na leki na bazie galu.
4. Jednoczesne stosowanie chemioterapii cytotoksycznej nie jest dozwolone.
5. Niestabilne lub ciężkie współistniejące schorzenia, takie jak ciężka choroba serca, niewydolność nerek, niekontrolowana cukrzyca lub ciężka choroba płuc.
6. Wywiad śródmiąższowej choroby płuc, wywiad stopniowo postępującej duszności i nieproduktywnego kaszlu, sarkoidozy, krzemicy, idiopatycznego włóknienia płuc, alergicznego zapalenia pęcherzyków płucnych lub objawowego wysięku opłucnowego.
7. Pacjenci, którzy nie ukończyli wszystkich standardowych metod leczenia, w tym procedur chirurgicznych i radioterapii.
8. Niemożność tolerowania leku doustnego.
9. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią.
10. Pacjenci z jakimkolwiek schorzeniem, które zdaniem badacza czyni pacjenta nieodpowiednim do udziału w badaniu.