Gallium-Maltolat zur Behandlung von pädiatrischen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem pädiatrischem Hochgradigem Gliom und Atypischem Teratoid-Rhabdoid-Tumor (GABRIEL)

Einschlusskriterien:

1. Vor Durchführung jeder studienbezogenen Prozedur, die nicht Teil der Standardmedizinischen Versorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Einwilligung eingeholt werden, wobei zu verstehen ist, dass die Einwilligung vom Probanden jederzeit ohne Nachteil für die zukünftige medizinische Versorgung widerrufen werden kann.
2. Patienten müssen eine vorherige histologische Diagnose eines pädiatrischen hochgradigen Glioms (WHO-Grad 3 oder 4, einschließlich DMG/DIPG) oder ATRT (WHO-Grad 4) oder molekulare Merkmale solcher Tumoren (gemäß dem 6. Band der Tumoren des Zentralnervensystems in der 5. Auflage der WHO-Klassifikation der Tumoren) haben.

3. Patienten müssen eine Standardbehandlung für ihren Tumortyp erhalten haben, die mindestens umfasst:

   a. pHGG (einschließlich DIPG/DMG): maximale sichere Resektion, fokale Strahlentherapie.
   i. Die Zugabe von Temozolomid, Bevacizumab oder Lomustin gilt als Standard der Versorgung, ist jedoch keine Voraussetzung für die Einschließung.

   ii. Die Ergänzung von Bestrahlungsfeldern, um alle erforderlichen Krankheitsbereiche abzudecken, gilt als Standard der Versorgung, ist jedoch keine Voraussetzung für die Einschließung.

   b. ATRT: maximale sichere Resektion, Strahlentherapie (fokal oder kraniospinal) und Kombinationschemotherapie gemäß einem national anerkannten ATRT-Regime (wie DFCI-ATRT, COG ACNS0334 oder MUV-ATRT).

4. Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Antikrebstherapien erholt haben und müssen die folgenden Mindestzeiträume seit der vorherigen antikrebsgerichteten Therapie vor der Einschreibung einhalten; wenn nach dem erforderlichen Zeitrahmen die numerischen Eignungskriterien erfüllt sind, z.B. Blutbildkriterien, gilt der Patient als ausreichend erholt.

   1. Zytotoxische Chemotherapie (systemisch oder intraventrikulär/intrathekal verabreicht) oder andere antikrebsgerichtete Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie myelosuppressiv sind: ≥21 Tage nach der letzten Dosis der zytotoxischen oder myelosuppressiven Chemotherapie (42 Tage bei vorheriger Nitrosoharnstoff-Therapie).
   2. Antikrebsgerichtete Wirkstoffe, von denen nicht bekannt ist, dass sie myelosuppressiv sind (z.B. nicht mit reduzierter Thrombozyten- oder absoluter Neutrophilenzahl [ANC] assoziiert): ≥7 Tage nach der letzten Dosis des Wirkstoffs.
   3. Antikörper: ≥21 Tage müssen seit der Infusion der letzten Dosis des Antikörpers vergangen sein, und die Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Antikörpertherapie muss auf Grad ≤1 zurückgegangen sein (für diese Studie wird Bevacizumab als Antikörper betrachtet).
   4. Kortikosteroide:

   i.
   Wenn zur Modifikation immunologischer Nebenwirkungen im Zusammenhang mit vorheriger Therapie verwendet, müssen ≥14 Tage seit der letzten Dosis des Kortikosteroids vergangen sein.

   ii.
   Wenn zur Symptomkontrolle im Zusammenhang mit Tumorödem oder erhöhtem intrakraniellen Druck verwendet, sollte der Patient seit ≥7 Tagen eine stabile Dosis des Kortikosteroids einnehmen.

   e. Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: ≥14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z.B. Pegfilgrastim) oder ≥7 Tage für kurz wirksame Wachstumsfaktoren.

   f. Autologe Stammzellinfusion, einschließlich Boost-Infusion: ≥42 Tage
   g.
   Zelluläre Therapie: ≥42 Tage nach Abschluss jeglicher Art von zellulärer Therapie (z.B. modifizierte T-Zellen, natürliche Killerzellen [NK-Zellen], dendritische Zellen)
   h.
   h.
   Strahlentherapie (XRT)/externe Bestrahlung einschließlich Protonen: ≥14 Tage nach lokaler XRT; ≥30 Tage nach Ganzhirn- oder kraniospinaler XRT.

5. Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, die gemäß RAPNO für hochgradige Gliome (59), RAPNO für DIPG (60) oder RAPNO für Medulloblastom und andere leptomeningeale Aussaatstumoren (für ATRT) (61), die MRT-Bewertung und klinische Faktoren einbeziehen, auf Ansprechen auf die Behandlung bewertet werden kann.
   Bei fehlender messbarer Erkrankung ist eine pathologische Bestätigung der rezidivierenden Erkrankung erforderlich (d.h. positive Liquorzytologie).
6. Männliche oder weibliche Probanden müssen 0-17 Jahre alt sein.
7. Lansky/Karnofsky-Leistungsstatus ≥50 (siehe Anhang 1).
   Probanden, die aufgrund von Lähmungen an den Rollstuhl gebunden sind, werden als "ambulant" betrachtet, wenn sie in ihrem Rollstuhl mobil sind.

8. Patienten müssen eine adäquate Knochenmarkfunktion aufweisen, belegt durch:

   1. Eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von >1.000/µL (stabil ohne jeglichen Wachstumsfaktor innerhalb einer Woche vor Verabreichung des Studienmedikaments).
   2. Hämoglobin >8 g/dL.
   3. Thrombozytenzahl >100.000/µL ohne Transfusion innerhalb einer Woche.

9. Patienten müssen basierend auf den folgenden Labortests eine adäquate Leber- und Nierenfunktion aufweisen:

   1. ALT ≤ 2 x ULN
   2. AST ≤ 2 x ULN
   3. Alkalische Phosphatase ≤ 2 x ULN
   4. Gesamtbilirubin ≤ 2 x ULN
   5. Adäquate Nierenfunktion (definiert als eGFR >60 mL/min/1,72 m²
      berechnet nach der Bedside-Schwartz-Gleichung)
10. Patienten müssen in der Lage sein, flüssige (Suspensions-)Medikation zu schlucken oder eine nasogastrale oder gastrale Sonde zur Medikamentengabe vorhanden haben.

11. Weibliche Probanden müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen:

    1. Prämenstruell ODER
    2. Wenn die Probandin gebärfähig ist, einverstanden sein, zwei akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung (Kombinationsmethoden erfordern die Verwendung von zwei der folgenden: Diaphragma mit Spermizid, Portiokappe mit Spermizid, Verhütungsschwamm, männliches oder weibliches Kondom, hormonelles Kontrazeptivum) von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 21 Tage nach der letzten Dosis des Studienwirkstoffs anzuwenden, ODER
    3. Einverstanden sein, wahre Enthaltsamkeit zu praktizieren, wenn dies mit der bevorzugten und üblichen Lebensweise der Probandin übereinstimmt.
       (Periodische Enthaltsamkeit [z.B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden] und Coitus interruptus sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)

12. Männliche Probanden mit Zeugungsfähigkeit müssen einer der folgenden Bedingungen zustimmen:

    1. Während der gesamten Studiendauer und bis 60 Kalendertage nach der letzten Dosis des Studienwirkstoffs eine wirksame Barrieremethode der Empfängnisverhütung praktizieren, ODER
    2. Einverstanden sein, wahre Enthaltsamkeit zu praktizieren, wenn dies mit der bevorzugten und üblichen Lebensweise des Probanden übereinstimmt.
       (Periodische Enthaltsamkeit [z.B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden] und Coitus interruptus sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)
13. Patienten, die orale Eisensupplemente oder Eisenchelatoren einnehmen, müssen diese Medikamente mindestens eine Woche vor Beginn von GaM absetzen, da diese Wirkstoffe die Wirksamkeit von GaM beeinträchtigen können.
    Arzneimittelwechselwirkungen zwischen GaM und anderen begleitenden Medikationen wurden nicht berichtet.

Ausschlusskriterien:

1. Vorliegen einer anderen aktiven malignen Erkrankung, die innerhalb von 12 Monaten diagnostiziert wurde.
2. Nicht angemessen erholt von vorheriger Therapie gemäß den in den Einschlusskriterien (Abschnitt 4.5.2.1) aufgeführten Zeitrahmen.
3. Bekannte Überempfindlichkeit gegen oder Unverträglichkeit von Gallium-basierten Medikamenten.
4. Gleichzeitige Anwendung von zytotoxischer Chemotherapie ist nicht erlaubt.
5. Instabile oder schwere gleichzeitige medizinische Erkrankungen wie schwere Herzerkrankung, Nierenversagen, unkontrollierter Diabetes mellitus oder schwere Lungenerkrankung.
6. Anamnese von interstitieller Lungenerkrankung, langsam progredienter Dyspnoe und unproduktivem Husten, Sarkoidose, Silikose, idiopathischer Lungenfibrose, pulmonaler Hypersensitivitätspneumonitis oder symptomatischem Pleuraerguss.
7. Patienten, die nicht alle Standardbehandlungen einschließlich chirurgischer Eingriffe und Strahlentherapie abgeschlossen haben.
8. Unfähigkeit, ein orales Medikament zu tolerieren.
9. Patienten, die schwanger sind oder stillen.
10. Patienten mit jeglichem Zustand, der nach Meinung des Prüfers den Patienten für eine Studienteilnahme ungeeignet macht.