Gallium Maltolate pour le traitement des patients pédiatriques atteints de gliome de haut grade pédiatrique en rechute ou réfractaire et de tumeur rhabdoïde tératoïde atypique (GABRIEL)

Critères d'inclusion :

1. Un consentement écrit volontaire doit être obtenu avant la réalisation de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard, avec la compréhension que le consentement peut être retiré par le sujet à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.
2. Les patients doivent avoir un diagnostic histologique antérieur de gliome pédiatrique de haut grade (OMS grade 3 ou 4, incluant DMG/DIPG) ou d'ATRT (OMS grade 4) ou des caractéristiques moléculaires de telles tumeurs (selon le 6e volume des Tumeurs du Système Nerveux Central dans la 5e édition de la Classification des Tumeurs de l'OMS).

3. Les patients doivent avoir reçu un traitement standard pour leur type de tumeur, considéré comme incluant au moins :

   a. pHGG (incluant DIPG/DMG) : résection maximale sûre, radiothérapie focale.
   i. L'ajout de témozolomide, de bévacizumab ou de lomustine est considéré comme un standard de soins mais n'est pas une exigence pour l'inclusion.

   ii. L'ajout de sites de radiothérapie pour inclure toutes les zones de maladie si nécessaire est considéré comme un standard de soins mais n'est pas une exigence pour l'inclusion.

   b. ATRT : résection maximale sûre, radiothérapie (focale ou craniospinale) et chimiothérapie combinée selon un régime ATRT nationalement accepté (tel que DFCI-ATRT, COG ACNS0334 ou MUV-ATRT).

4. Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs et doivent respecter la durée minimale suivante depuis le dernier traitement anticancéreux dirigé avant l'inclusion ; si après le délai requis, les critères d'éligibilité numériques sont satisfaits, par exemple, les critères de numération sanguine, le patient est considéré comme ayant suffisamment récupéré.

   1. Chimiothérapie cytotoxique (administrée par voie systémique ou intraventriculaire/intrathécale) ou autres agents anticancéreux connus pour être myélosuppresseurs ≥21 jours après la dernière dose de chimiothérapie cytotoxique ou myélosuppressive (42 jours si nitrosourée antérieure).
   2. Agents anticancéreux non connus pour être myélosuppresseurs (par exemple, non associés à une réduction des plaquettes ou du nombre absolu de neutrophiles [ANC]) : ≥7 jours après la dernière dose de l'agent.
   3. Anticorps : ≥21 jours doivent s'être écoulés depuis la perfusion de la dernière dose d'anticorps, et la toxicité liée au traitement antérieur par anticorps doit être revenue à un grade ≤1 (pour les besoins de cette étude, le bévacizumab est considéré comme un anticorps).
   4. Corticostéroïdes :

   i.
   Si utilisés pour modifier les événements indésirables immunitaires liés à un traitement antérieur, ≥14 jours doivent s'être écoulés depuis la dernière dose de corticostéroïde.

   ii.
   Si utilisés pour la gestion des symptômes liés à l'œdème tumoral ou à l'hypertension intracrânienne, le patient doit être sous une dose stable de corticostéroïde depuis ≥7 jours.

   e. Facteurs de croissance hématopoïétiques : ≥14 jours après la dernière dose d'un facteur de croissance à longue durée d'action (par exemple, pegfilgrastim) ou ≥7 jours pour un facteur de croissance à courte durée d'action.

   f. Perfusion de cellules souches autologues, y compris perfusion de rappel : ≥42 jours
   g.
   Thérapie cellulaire : ≥42 jours après la fin de tout type de thérapie cellulaire (par exemple, cellules T modifiées, cellules tueuses naturelles [NK], cellules dendritiques)
   h.
   h.
   Radiothérapie (XRT)/irradiation externe incluant les protons : ≥14 jours après radiothérapie locale ; ≥30 jours après radiothérapie cérébrale totale ou craniospinale.

5. Les patients doivent avoir une maladie mesurable pouvant être évaluée pour la réponse au traitement, telle que définie par RAPNO pour les gliomes de haut grade (59), RAPNO pour DIPG (60) ou RAPNO pour le médulloblastome et autres tumeurs à ensemencement leptoméningé (pour ATRT) (61) qui intègre l'évaluation par IRM et les facteurs cliniques.
   En l'absence de maladie mesurable, une confirmation pathologique de la maladie récurrente est requise (c'est-à-dire, cytologie positive du liquide céphalo-rachidien).
6. Les sujets masculins ou féminins doivent avoir entre 0 et 17 ans.
7. Indice de performance Lansy/Karnofsky ≥50 (voir Annexe 1).
   Les sujets confinés à un fauteuil roulant en raison d'une paralysie seront considérés comme "ambulatoires" lorsqu'ils seront dans leur fauteuil roulant.

8. Les patients doivent avoir une fonction médullaire adéquate, comme en témoignent :

   1. Un nombre absolu de neutrophiles (ANC) >1 000/µL (stable sans aucun facteur de croissance dans la semaine précédant l'administration du médicament de l'étude).
   2. Hémoglobine >8 g/dL.
   3. Numération plaquettaire >100 000/µL sans transfusion dans la semaine.

9. Les patients doivent avoir une fonction hépatique et rénale adéquate basée sur les tests de laboratoire suivants :

   1. ALT ≤ 2 x LSN
   2. AST ≤ 2 x LSN
   3. Phosphatase alcaline ≤ 2 x LSN
   4. Bilirubine totale ≤ 2 x LSN
   5. Fonction rénale adéquate (définie par un DFGe >60 mL/min/1,72 m²
      calculé par l'équation de Schwartz au lit du malade)
10. Les patients doivent être capables d'avaler un médicament liquide (suspension), ou avoir une sonde nasogastrique ou gastrique présente pour administrer le médicament.

11. Les sujets féminins doivent répondre à l'un des critères suivants :

    1. Prémenstruel OU
    2. Si le sujet est en âge de procréer, accepter de pratiquer deux méthodes de contraception acceptables (les méthodes combinées nécessitent l'utilisation de deux des éléments suivants : diaphragme avec spermicide, cape cervicale avec spermicide, éponge contraceptive, préservatif masculin ou féminin, contraceptif hormonal) depuis la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 21 jours après la dernière dose de l'agent de l'étude, OU
    3. Accepter de pratiquer une abstinence réelle lorsque cela correspond au mode de vie préféré et habituel du sujet.
       (L'abstinence périodique [par exemple, méthodes du calendrier, de l'ovulation, symptothermique, post-ovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)

12. Les sujets masculins en âge de procréer doivent accepter l'une des conditions suivantes :

    1. Pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la durée de l'étude et jusqu'à 60 jours calendaires après la dernière dose de l'agent de l'étude, OU
    2. Accepter de pratiquer une abstinence réelle lorsque cela correspond au mode de vie préféré et habituel du sujet.
       (L'abstinence périodique [par exemple, méthodes du calendrier, de l'ovulation, symptothermique, post-ovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)
13. Les patients prenant des suppléments de fer oraux ou des chélateurs de fer doivent arrêter ces médicaments au moins une semaine avant de commencer GaM, car ces agents peuvent affecter l'efficacité de GaM.
    Les interactions médicamenteuses entre GaM et d'autres médicaments concomitants n'ont pas été rapportées.

Critères d'exclusion :

1. Présence d'une autre maladie maligne active diagnostiquée dans les 12 mois.
2. Récupération inappropriée après un traitement antérieur tel que défini par les délais énumérés dans les critères d'inclusion (Section 4.5.2.1).
3. Hypersensibilité connue ou intolérance aux médicaments à base de gallium.
4. Utilisation concomitante de chimiothérapie cytotoxique non autorisée.
5. Affections médicales concomitantes instables ou sévères telles qu'une maladie cardiaque sévère, une insuffisance rénale, un diabète sucré non contrôlé ou une maladie pulmonaire sévère.
6. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, d'essoufflement progressif et de toux non productive, de sarcoïdose, de silicose, de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumopathie d'hypersensibilité ou d'épanchement pleural symptomatique.
7. Patients n'ayant pas terminé tous les traitements standard de soins, y compris les interventions chirurgicales et la radiothérapie.
8. Incapacité à tolérer un médicament oral.
9. Patients enceintes ou allaitantes.
10. Patients présentant toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, rend le patient inapte à participer à l'étude.