Gallium Maltolate para o Tratamento de Pacientes Pediátricos com Glioma Pediátrico de Alto Grau Recorrente ou Refratário e Tumor Rabdóide Teratóide Atípico (GABRIEL)

Critérios de Inclusão:

1. Deve ser obtido consentimento escrito voluntário antes da realização de qualquer procedimento relacionado com o estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com a compreensão de que o consentimento pode ser retirado pelo sujeito a qualquer momento sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.
2. Os doentes devem ter um diagnóstico histológico prévio de glioma pediátrico de alto grau (grau 3 ou 4 da OMS, incluindo DMG/DIPG) ou ATRT (grau 4 da OMS) ou características moleculares desses tumores (conforme o 6.º volume de Tumores do Sistema Nervoso Central na 5.ª edição da Classificação de Tumores da OMS).

3. Os doentes devem ter recebido tratamento padrão para o seu tipo de tumor, que se considera incluir pelo menos:

   a. pHGG (incluindo DIPG/DMG): ressecção máxima segura, radioterapia focal.
   i. A adição de temozolomida, bevacizumabe ou lomustina é considerada padrão de cuidados, mas não um requisito para inclusão.

   ii. A adição de locais de radioterapia para incluir todas as áreas da doença conforme necessário é considerada padrão de cuidados, mas não um requisito para inclusão.

   b. ATRT: ressecção máxima segura, radioterapia (focal ou cranioespinhal) e quimioterapia combinada de acordo com um regime ATRT nacionalmente aceite (como DFCI-ATRT, COG ACNS0334 ou MUV-ATRT).

4. Os doentes devem ter recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todos os tratamentos oncológicos anteriores e devem cumprir a duração mínima seguinte desde a terapia oncológica dirigida anterior até à inscrição; se após o período de tempo exigido, os critérios de elegibilidade numéricos forem cumpridos, por exemplo, critérios de hemograma, o doente é considerado ter recuperado adequadamente.

   1. Quimioterapia citotóxica (administrada sistemicamente ou intraventricular/intratecal) ou outros agentes oncológicos conhecidos por serem mielossupressores ≥21 dias após a última dose de quimioterapia citotóxica ou mielossupressora (42 dias se nitrosoureia anterior).
   2. Agentes oncológicos não conhecidos por serem mielossupressores (por exemplo, não associados a redução da contagem de plaquetas ou neutrófilos absolutos [ANC]): ≥7 dias após a última dose do agente.
   3. Anticorpos: ≥21 dias devem ter decorrido desde a infusão da última dose de anticorpo, e a toxicidade relacionada com a terapia anterior com anticorpos deve ter recuperado para grau ≤1 (para efeitos deste estudo, o bevacizumabe é considerado um anticorpo).
   4. Corticosteroides:

   i.
   Se utilizados para modificar eventos adversos imunes relacionados com terapia anterior, ≥14 dias devem ter decorrido desde a última dose de corticoesteroide.

   ii.
   Se utilizados para gestão de sintomas relacionados com edema tumoral ou PIC elevada, o doente deve estar numa dose estável de corticoesteroide durante ≥7 dias.

   e. Fatores de crescimento hematopoiéticos: ≥14 dias após a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada (por exemplo, pegfilgrastim) ou ≥7 dias para fator de crescimento de ação curta.

   f. Infusão autóloga de células estaminais, incluindo infusão de reforço: ≥42 dias
   g.
   Terapia celular: ≥42 dias após a conclusão de qualquer tipo de terapia celular (por exemplo, células T modificadas, células natural killer [NK], células dendríticas)
   h.
   h.
   Terapia de radiação (XRT)/irradiação de feixe externo incluindo protões: ≥14 dias após XRT local; ≥30 dias após XRT de cérebro inteiro ou cranioespinhal.

5. Os doentes devem ter doença mensurável que possa ser avaliada quanto à resposta ao tratamento, conforme definido por RAPNO para gliomas de alto grau (59), RAPNO para DIPG (60) ou RAPNO para meduloblastoma e outros tumores com disseminação leptomeníngea (para ATRT) (61) que incorpora avaliação por ressonância magnética e fatores clínicos.
   Na ausência de doença mensurável, é necessária confirmação patológica de doença recorrente (ou seja, citologia positiva do líquido cefalorraquidiano).
6. Sujeitos do sexo masculino ou feminino devem ter 0-17 anos de idade.
7. Estado de desempenho Lansky/Karnofsky ≥50 (consultar Anexo 1).
   Sujeitos que estão confinados a cadeira de rodas devido a paralisia serão considerados "ambulatórios" quando estiverem na sua cadeira de rodas.

8. Os doentes devem ter função medular óssea adequada, conforme evidenciado por:

   1. Uma contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >1.000/µL (estável sem qualquer fator de crescimento dentro de uma semana da administração do medicamento do estudo.
   2. Hemoglobina >8 g/dL.
   3. Contagem de plaquetas >100.000/µL sem transfusão dentro de uma semana.

9. Os doentes devem ter função hepática e renal adequada com base nos seguintes testes laboratoriais:

   1. ALT ≤ 2 x ULN
   2. AST ≤ 2 x ULN
   3. Fosfatase alcalina ≤ 2 x ULN
   4. Bilirrubina total ≤ 2 x ULN
   5. Função renal adequada (conforme definido por TFGe >60 mL/min/1,72m²
      calculada pela equação de Schwartz à beira do leito)
10. Os doentes devem ser capazes de engolir medicamento líquido (suspensão) ou ter sonda nasogástrica ou gástrica presente para administrar o medicamento.

11. Sujeitos do sexo feminino devem cumprir um dos seguintes:

    1. Pré-menstruais OU
    2. Se a sujeita tiver potencial de engravidar, concordar em praticar dois métodos aceitáveis de contraceção (métodos combinados requerem uso de dois dos seguintes: diafragma com espermicida, capuz cervical com espermicida, esponja contracetiva, preservativo masculino ou feminino, contracetivo hormonal) desde a assinatura do formulário de consentimento informado até 21 dias após a última dose do agente do estudo, OU
    3. Concordar em praticar abstinência verdadeira quando isto estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual da sujeita.
       (Abstinência periódica [por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmico, pós-ovulação] e coito interrompido não são métodos aceitáveis de contraceção.)

12. Sujeitos do sexo masculino com potencial de paternidade devem concordar com um dos seguintes:

    1. Praticar contraceção de barreira eficaz durante todo o período do estudo e até 60 dias civis após a última dose do agente do estudo, OU
    2. Concordar em praticar abstinência verdadeira quando isto estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito.
       (Abstinência periódica [por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmico, pós-ovulação] e coito interrompido não são métodos aceitáveis de contraceção.)
13. Os doentes que tomam suplementos orais de ferro ou quelantes de ferro devem descontinuar estes medicamentos pelo menos uma semana antes de iniciar GaM, uma vez que estes agentes podem afetar a eficácia do GaM.
    Interações medicamentosas entre GaM e outros medicamentos concomitantes não foram relatadas.

Critérios de Exclusão:

1. Presença de outra doença maligna ativa diagnosticada dentro de 12 meses.
2. Não recuperado apropriadamente de terapia anterior conforme definido pelos prazos listados nos critérios de inclusão (Secção 4.5.2.1).
3. Hipersensibilidade conhecida ou intolerância a medicamentos à base de gálio.
4. Uso concomitante de quimioterapia citotóxica não é permitido.
5. Condições médicas concomitantes instáveis ou graves, como doença cardíaca grave, insuficiência renal, diabetes mellitus não controlada ou doença pulmonar grave.
6. Histórico de doença pulmonar intersticial, histórico de dispneia lentamente progressiva e tosse improdutiva, sarcoidose, silicose, fibrose pulmonar idiopática, pneumonite de hipersensibilidade pulmonar ou derrame pleural sintomático.
7. Doentes que não tenham concluído todos os tratamentos padrão de cuidados, incluindo procedimentos cirúrgicos e terapia de radiação.
8. Incapacidade de tolerar um medicamento oral.
9. Doentes que estão grávidas ou a amamentar.
10. Doentes com qualquer condição que, na opinião do investigador, torne o doente inadequado para participação no estudo.