Gallium Maltolát pro léčbu dětských pacientů s relabovaným nebo refrakterním pediatrickým vysoce maligním gliomem a atypickým teratoidním/rhabdoidním nádorem (GABRIEL)

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolný písemný souhlas musí být získán před provedením jakéhokoli výzkumného postupu, který není součástí standardní lékařské péče, s tím, že souhlas může být subjektem kdykoli odvolán bez újmy na budoucí lékařské péči.
2. Pacienti musí mít předchozí histologickou diagnózu pediatrického vysoce maligního gliomu (WHO stupeň 3 nebo 4, včetně DMG/DIPG) nebo ATRT (WHO stupeň 4) nebo molekulární charakteristiky takových nádorů (podle 6. svazku Nádorů centrálního nervového systému v 5. vydání WHO klasifikace nádorů).

3. Pacienti musí mít absolvováno standardní léčbu pro svůj typ nádoru, která je považována za zahrnující alespoň:

   a. pHGG (včetně DIPG/DMG): maximální bezpečná resekce, fokální radioterapie.
   i. Přidání temozolomidu, bevacizumabu nebo lomustinu je považováno za standard péče, ale není podmínkou zařazení.

   ii. Rozšíření ozařovaných oblastí tak, aby zahrnovaly všechny oblasti onemocnění podle potřeby, je považováno za standard péče, ale není podmínkou zařazení.

   b. ATRT: maximální bezpečná resekce, radioterapie (fokální nebo kraniospinální) a kombinovaná chemoterapie podle celostátně uznávaného režimu pro ATRT (jako DFCI-ATRT, COG ACNS0334 nebo MUV-ATRT).

4. Pacienti se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protinádorové léčby a musí splňovat následující minimální dobu od předchozí protinádorové léčby před zařazením; pokud po požadované době jsou splněna číselná kritéria způsobilosti, např. kritéria krevního obrazu, pacient je považován za dostatečně zotaveného.

   1. Cytotoxická chemoterapie (podávaná systémově nebo intraventrikulárně/intratekálně) nebo jiná protinádorová léčiva známá jako myelosupresivní: ≥21 dní po poslední dávce cytotoxické nebo myelosupresivní chemoterapie (42 dní po předchozím podání nitrosomočoviny).
   2. Protinádorová léčiva, u kterých není známo, že by byla myelosupresivní (tj. nesouvisející se snížením počtu krevních destiček nebo absolutního počtu neutrofilů [ANC]): ≥7 dní po poslední dávce léčiva.
   3. Protilátky: Musí uplynout ≥21 dní od infuze poslední dávky protilátky a toxicita související s předchozí léčbou protilátkami se musí zotavit na stupeň ≤1 (pro účely této studie je bevacizumab považován za protilátku).
   4. Kortikosteroidy:

   i.
   Pokud byly použity k úpravě imunitních nežádoucích účinků souvisejících s předchozí léčbou, musí uplynout ≥14 dní od poslední dávky kortikosteroidu.

   ii.
   Pokud byly použity k léčbě příznaků souvisejících s otokem nádoru nebo zvýšeným intrakraniálním tlakem, pacient by měl být na stabilní dávce kortikosteroidu po dobu ≥7 dní.

   e. Hematopoetické růstové faktory: ≥14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (např. pegfilgrastimu) nebo ≥7 dní pro krátkodobě působící růstový faktor.

   f. Autologní infuze kmenových buněk, včetně posilující infuze: ≥42 dní
   g.
   Buněčná terapie: ≥42 dní po dokončení jakéhokoli typu buněčné terapie (např. modifikované T buňky, přirozené zabíječské [NK] buňky, dendritické buňky)
   h.
   Radioterapie (XRT)/externí ozařování včetně protonů: ≥14 dní po místní XRT; ≥30 dní po celkovém mozkovém nebo kraniospinálním ozařování.

5. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, které lze hodnotit pro odpověď na léčbu podle definice RAPNO pro vysoce maligní gliomy (59), RAPNO pro DIPG (60) nebo RAPNO pro meduloblastom a jiné tumory s leptomeningeálním šířením (pro ATRT) (61), které zahrnuje hodnocení MRI a klinické faktory.
   Při absenci měřitelného onemocnění je vyžadováno patologické potvrzení recidivujícího onemocnění (tj. pozitivní cytologie mozkomíšního moku).
6. Subjekty mužského nebo ženského pohlaví musí být ve věku 0–17 let.
7. Výkonnostní stav podle Lanskyho/Karnofského ≥50 (viz Příloha 1).
   Subjekty, které jsou upoutány na invalidní vozík kvůli paralýze, budou považovány za "ambulantní", když jsou ve svém vozíku.

8. Pacienti musí mít adekvátní funkci kostní dřeně prokázanou:

   1. Absolutním počtem neutrofilů (ANC) >1 000/µL (stabilní bez jakéhokoli růstového faktoru do jednoho týdne před podáním studijního léčiva).
   2. Hemoglobinem >8 g/dL.
   3. Počtem krevních destiček >100 000/µL bez transfuze do jednoho týdne.

9. Pacienti musí mít adekvátní jaterní a renální funkci na základě následujících laboratorních testů:

   1. ALT ≤ 2 × ULN
   2. AST ≤ 2 × ULN
   3. Alkalická fosfatáza ≤ 2 × ULN
   4. Celkový bilirubin ≤ 2 × ULN
   5. Adekvátní funkce ledvin (definovaná jako eGFR >60 ml/min/1,72 m²
      vypočtená podle rovnice Bedside Schwartz)
10. Pacienti musí být schopni polykat tekutou (suspenzní) medikaci nebo mít nazogastrickou nebo gastrickou sondu pro podání medikace.

11. Ženské subjekty musí splňovat jedno z následujícího:

    1. Jsou před menstruací NEBO
    2. Pokud je subjekt plodný, souhlasí s používáním dvou přijatelných metod antikoncepce (kombinované metody vyžadují použití dvou z následujících: diafragma se spermicidem, děložní čípek se spermicidem, antikoncepční houbička, mužský nebo ženský kondom, hormonální antikoncepce) od podepsání informovaného souhlasu do 21 dnů po poslední dávce studijního léčiva, NEBO
    3. Souhlasí s praxí skutečné abstinence, pokud to odpovídá preferovanému a obvyklému životnímu stylu subjektu.
       (Periodická abstinence [např. kalendářová, ovulační, symptotermální, postovulační metody] a přerušovaná soulož nejsou přijatelné metody antikoncepce.)

12. Mužské subjekty schopné zplodit dítě musí souhlasit s jedním z následujícího:

    1. Používání účinné bariérové antikoncepce po celou dobu studie a do 60 kalendářních dnů po poslední dávce studijního léčiva, NEBO
    2. Souhlasí s praxí skutečné abstinence, pokud to odpovídá preferovanému a obvyklému životnímu stylu subjektu.
       (Periodická abstinence [např. kalendářová, ovulační, symptotermální, postovulační metody] a přerušovaná soulož nejsou přijatelné metody antikoncepce.)
13. Pacienti užívající perorální doplňky železa nebo chelátory železa musí tyto léky vysadit alespoň jeden týden před zahájením léčby GaM, protože tyto látky mohou ovlivnit účinnost GaM.
    Interakce mezi GaM a jinými současně podávanými léky nebyly hlášeny.

Kritéria vyloučení:

1. Přítomnost jiného aktivního maligního onemocnění diagnostikovaného do 12 měsíců.
2. Nedostatečné zotavení z předchozí léčby podle časových rámců uvedených v kritériích zařazení (oddíl 4.5.2.1).
3. Známá přecitlivělost nebo intolerance na léčiva na bázi gallia.
4. Současné užívání cytotoxické chemoterapie není povoleno.
5. Nestabilní nebo závažné současné zdravotní stavy, jako je závažné srdeční onemocnění, selhání ledvin, nekontrolovaný diabetes mellitus nebo závažné plicní onemocnění.
6. Anamnéza intersticiálního plicního onemocnění, anamnéza pomalu progresivní dušnosti a neproduktivního kašle, sarkoidózy, silikózy, idiopatické plicní fibrózy, plicní hypersenzitivní pneumonitidy nebo symptomatického pleurálního výpotku.
7. Pacienti, kteří nedokončili veškerou standardní léčbu včetně chirurgických výkonů a radioterapie.
8. Neschopnost tolerovat perorální medikaci.
9. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojí.
10. Pacienti s jakýmkoli stavem, který podle názoru vyšetřovatele činí pacienta nevhodným pro účast ve studii.