Gallio Maltolato per il Trattamento di Pazienti Pediatrici con Glioma di Alto Grado Pediatrico Recidivante o Refrattario e Tumore Rhabdoide Teratoide Atipico (GABRIEL)

Criteri di inclusione:

1. È necessario ottenere il consenso scritto volontario prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal soggetto in qualsiasi momento senza pregiudizio per le future cure mediche.
2. I pazienti devono avere una precedente diagnosi istologica di glioma pediatrico di alto grado (grado 3 o 4 dell'OMS, inclusi DMG/DIPG) o ATRT (grado 4 dell'OMS) o caratteristiche molecolari di tali tumori (secondo il 6° volume dei Tumori del Sistema Nervoso Centrale nella 5a edizione della Classificazione dei Tumori dell'OMS).

3. I pazienti devono aver ricevuto il trattamento standard per il loro tipo di tumore, che si considera includere almeno:

   a. pHGG (inclusi DIPG/DMG): resezione massima sicura, radioterapia focale.
   i. L'aggiunta di temozolomide, bevacizumab o lomustina è considerata standard di cura ma non un requisito per l'inclusione.

   ii. L'aggiunta di siti di radioterapia per includere tutte le aree di malattia secondo necessità è considerata standard di cura ma non un requisito per l'inclusione.

   b. ATRT: resezione massima sicura, radioterapia (focale o cranio-spinale) e chemioterapia combinata secondo un regime ATRT accettato a livello nazionale (come DFCI-ATRT, COG ACNS0334 o MUV-ATRT).

4. I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie anticancro e devono soddisfare la seguente durata minima dalla precedente terapia anticancro diretta prima dell'arruolamento; se dopo il periodo di tempo richiesto vengono soddisfatti i criteri di eleggibilità numerici, ad esempio i criteri di conta ematica, il paziente è considerato adeguatamente ripreso.

   1. Chemioterapia citotossica (somministrata per via sistemica o intraventricolare/intratecale) o altri agenti anticancro noti per essere mielosoppressivi: ≥21 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia citotossica o mielosoppressiva (42 giorni se precedente nitrosourea).
   2. Agenti anticancro non noti per essere mielosoppressivi (ad esempio, non associati a ridotta conta piastrinica o conta assoluta di neutrofili [ANC]): ≥7 giorni dopo l'ultima dose dell'agente.
   3. Anticorpi: devono essere trascorsi ≥21 giorni dall'infusione dell'ultima dose di anticorpo e la tossicità correlata alla precedente terapia anticorpale deve essersi ripresa fino al grado ≤1 (per gli scopi di questo studio, il bevacizumab è considerato un anticorpo).
   4. Corticosteroidi:

   i.
   Se utilizzati per modificare eventi avversi immunitari correlati alla terapia precedente, devono essere trascorsi ≥14 giorni dall'ultima dose di corticosteroide.

   ii.
   Se utilizzati per la gestione dei sintomi correlati all'edema tumorale o all'aumento della pressione intracranica (ICP), il paziente deve essere a una dose stabile di corticosteroide per ≥7 giorni.

   e. Fattori di crescita ematopoietici: ≥14 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita a lunga durata d'azione (ad esempio, pegfilgrastim) o ≥7 giorni per fattore di crescita a breve durata d'azione.

   f. Infusione di cellule staminali autologhe, inclusa infusione di richiamo: ≥42 giorni.
   g. Terapia cellulare: ≥42 giorni dopo il completamento di qualsiasi tipo di terapia cellulare (ad esempio, cellule T modificate, cellule natural killer [NK], cellule dendritiche).
   h. Radioterapia (XRT)/irradiazione a fascio esterno inclusi protoni: ≥14 giorni dopo XRT locale; ≥30 giorni dopo XRT cerebrale totale o cranio-spinale.

5. I pazienti devono avere una malattia misurabile che possa essere valutata per la risposta al trattamento come definito da RAPNO per gliomi di alto grado (59), RAPNO per DIPG (60) o RAPNO per medulloblastoma e altri tumori a semina leptomeningea (per ATRT) (61) che incorpora valutazione RM e fattori clinici.
   In assenza di malattia misurabile, è richiesta conferma patologica di malattia ricorrente (cioè, citologia del liquido cerebrospinale positiva).
6. I soggetti maschi o femmine devono avere un'età compresa tra 0 e 17 anni.
7. Stato di performance Lansky/Karnofsky ≥50 (fare riferimento all'Appendice 1).
   I soggetti costretti alla sedia a rotelle a causa di paralisi saranno considerati "ambulatoriali" quando sono sulla loro sedia a rotelle.

8. I pazienti devono avere una funzione midollare adeguata come evidenziato da:

   1. Una conta assoluta di neutrofili (ANC) >1.000/µL (stabile senza alcun fattore di crescita entro una settimana dalla somministrazione del farmaco dello studio).
   2. Emoglobina >8 g/dL.
   3. Conta piastrinica >100.000/µL senza trasfusione entro una settimana.

9. I pazienti devono avere una funzionalità epatica e renale adeguata basata sui seguenti test di laboratorio:

   1. ALT ≤ 2 x ULN
   2. AST ≤ 2 x ULN
   3. Fosfatasi alcalina ≤ 2 x ULN
   4. Bilirubina totale ≤ 2 x ULN
   5. Funzione renale adeguata (definita come eGFR >60 mL/min/1.72m² calcolata con l'equazione di Bedside Schwartz)
10. I pazienti devono essere in grado di deglutire farmaci liquidi (sospensione) o avere un sondino nasogastrico o gastrico presente per somministrare il farmaco.

11. Le soggetti femmine devono soddisfare uno dei seguenti criteri:

    1. Premenarcarciche OPPURE
    2. Se la soggetto è in età fertile, accettare di praticare due metodi contraccettivi accettabili (i metodi combinati richiedono l'uso di due dei seguenti: diaframma con spermicida, cappuccio cervicale con spermicida, spugna contraccettiva, preservativo maschile o femminile, contraccettivo ormonale) dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 21 giorni dopo l'ultima dose dell'agente dello studio, OPPURE
    3. Accettare di praticare la vera astinenza quando questo è in linea con lo stile di vita preferito e abituale della soggetto.
       (L'astinenza periodica [ad esempio, metodi del calendario, dell'ovulazione, sintotermale, post-ovulazione] e il coito interrotto non sono metodi contraccettivi accettabili.)

12. I soggetti maschi potenzialmente in grado di procreare devono accettare uno dei seguenti criteri:

    1. Praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo dello studio e fino a 60 giorni di calendario dopo l'ultima dose dell'agente dello studio, OPPURE
    2. Accettare di praticare la vera astinenza quando questo è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto.
       (L'astinenza periodica [ad esempio, metodi del calendario, dell'ovulazione, sintotermale, post-ovulazione] e il coito interrotto non sono metodi contraccettivi accettabili.)
13. I pazienti che assumono integratori di ferro orali o chelanti del ferro devono interrompere questi farmaci almeno una settimana prima di iniziare GaM poiché questi agenti possono influenzare l'efficacia di GaM.
    Non sono stati segnalati interazioni farmaco-farmaco tra GaM e altri farmaci concomitanti.

Criteri di esclusione:

1. Presenza di altra malattia maligna attiva diagnosticata entro 12 mesi.
2. Non adeguatamente ripresi dalla terapia precedente come definito dai periodi di tempo elencati nei criteri di inclusione (Sezione 4.5.2.1).
3. Ipersensibilità nota o intolleranza a farmaci a base di gallio.
4. L'uso concomitante di chemioterapia citotossica non è consentito.
5. Condizioni mediche concomitanti instabili o gravi come malattie cardiache gravi, insufficienza renale, diabete mellito non controllato o malattie polmonari gravi.
6. Storia di malattia polmonare interstiziale, storia di dispnea lentamente progressiva e tosse non produttiva, sarcoidosi, silicosi, fibrosi polmonare idiopatica, polmonite da ipersensibilità polmonare o versamento pleurico sintomatico.
7. Pazienti che non hanno completato tutti i trattamenti standard di cura inclusi interventi chirurgici e radioterapia.
8. Incapacità di tollerare un farmaco orale.
9. Pazienti in gravidanza o che allattano.
10. Pazienti con qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, rende il paziente non idoneo alla partecipazione allo studio.