Gallium Maltolate para el Tratamiento de Pacientes Pediátricos con Glioma de Alto Grado Pediátrico Recurrente o Refractario y Tumor Rabdoide Teratoide Atípico (GABRIEL)

Criterios de inclusión:

1. Se debe obtener el consentimiento informado por escrito voluntario antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, entendiendo que el sujeto puede retirar su consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de su futura atención médica.
2. Los pacientes deben tener un diagnóstico histológico previo de glioma pediátrico de alto grado (grado 3 o 4 de la OMS, incluidos DMG/DIPG) o ATRT (grado 4 de la OMS) o características moleculares de dichos tumores (según el 6º volumen de Tumores del Sistema Nervioso Central en la 5ª edición de la Clasificación de Tumores de la OMS).

3. Se requiere que los pacientes hayan recibido el tratamiento estándar para su tipo de tumor, que se considera que incluye al menos:

   a. pHGG (incluyendo DIPG/DMG): resección máxima segura, radioterapia focal.
   i. La adición de temozolomida, bevacizumab o lomustina se considera estándar de atención pero no es un requisito para la inclusión.

   ii. La adición de sitios de radioterapia para incluir todas las áreas de enfermedad según sea necesario se considera estándar de atención pero no es un requisito para la inclusión.

   b. ATRT: resección máxima segura, radioterapia (focal o craneoespinal) y quimioterapia combinada según un régimen ATRT aceptado a nivel nacional (como DFCI-ATRT, COG ACNS0334 o MUV-ATRT).

4. Los pacientes deben haberse recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos de toda terapia anticancerosa previa y deben cumplir con la duración mínima siguiente desde la terapia dirigida anticancerosa previa antes de la inscripción; si después del período de tiempo requerido se cumplen los criterios numéricos de elegibilidad, p. ej., criterios de recuento sanguíneo, se considera que el paciente se ha recuperado adecuadamente.

   1. Quimioterapia citotóxica (administrada sistémicamente o intraventricular/intratecal) u otros agentes anticancerosos conocidos por ser mielosupresores: ≥21 días después de la última dosis de quimioterapia citotóxica o mielosupresora (42 días si hubo nitrosourea previa).
   2. Agentes anticancerosos no conocidos por ser mielosupresores (p. ej., no asociados con recuento reducido de plaquetas o neutrófilos absolutos [ANC]): ≥7 días después de la última dosis del agente.
   3. Anticuerpos: deben haber transcurrido ≥21 días desde la infusión de la última dosis de anticuerpo, y la toxicidad relacionada con la terapia previa con anticuerpos debe haberse recuperado a grado ≤1 (para los propósitos de este estudio, el bevacizumab se considera un anticuerpo).
   4. Corticosteroides:

   i. Si se utilizan para modificar eventos adversos inmunitarios relacionados con terapia previa, deben haber transcurrido ≥14 días desde la última dosis de corticosteroides.

   ii. Si se utilizan para el manejo de síntomas relacionados con edema tumoral o PIC elevada, el paciente debe estar con una dosis estable de corticosteroides durante ≥7 días.

   e. Factores de crecimiento hematopoyéticos: ≥14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. ej., pegfilgrastim) o ≥7 días para factor de crecimiento de acción corta.

   f. Infusión de células madre autólogas, incluida infusión de refuerzo: ≥42 días.
   g. Terapia celular: ≥42 días después de la finalización de cualquier tipo de terapia celular (p. ej., células T modificadas, células natural killer [NK], células dendríticas).
   h. Radioterapia (XRT)/irradiación con haz externo incluidos protones: ≥14 días después de XRT local; ≥30 días después de XRT de cerebro completo o craneoespinal.

5. Los pacientes deben tener enfermedad medible que pueda evaluarse para respuesta al tratamiento según lo definido por RAPNO para gliomas de alto grado (59), RAPNO para DIPG (60) o RAPNO para meduloblastoma y otros tumores con siembra leptomeníngea (para ATRT) (61) que incorpora evaluación por RM y factores clínicos. En ausencia de enfermedad medible, se requiere confirmación patológica de enfermedad recurrente (es decir, citología positiva de líquido cefalorraquídeo).
6. Los sujetos masculinos o femeninos deben tener entre 0 y 17 años de edad.
7. Estado funcional de Lansky/Karnofsky ≥50 (consulte el Apéndice 1). Los sujetos que están en silla de ruedas debido a parálisis se considerarán "ambulatorios" cuando estén en su silla de ruedas.

8. Los pacientes deben tener función medular adecuada evidenciada por:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >1.000/µL (estable sin ningún factor de crecimiento dentro de una semana de la administración del fármaco del estudio).
   2. Hemoglobina >8 g/dL.
   3. Recuento de plaquetas >100.000/µL sin transfusión dentro de una semana.

9. Los pacientes deben tener función hepática y renal adecuada basada en las siguientes pruebas de laboratorio:

   1. ALT ≤2 × LSN
   2. AST ≤2 × LSN
   3. Fosfatasa alcalina ≤2 × LSN
   4. Bilirrubina total ≤2 × LSN
   5. Función renal adecuada (definida por TFGe >60 mL/min/1,72 m² calculada mediante la ecuación de Schwartz al lado de la cama)
10. Los pacientes deben poder tragar medicación líquida (suspensión), o tener sonda nasogástrica o gástrica presente para administrar la medicación.

11. Las sujetos femeninas deben cumplir uno de los siguientes:

    1. Premenstruales O
    2. Si la sujeto tiene potencial de gestación, aceptar practicar dos métodos aceptables de anticoncepción (los métodos combinados requieren el uso de dos de los siguientes: diafragma con espermicida, capuchón cervical con espermicida, esponja anticonceptiva, condón masculino o femenino, anticonceptivo hormonal) desde el momento de la firma del formulario de consentimiento informado hasta 21 días después de la última dosis del agente del estudio, O
    3. Aceptar practicar la abstinencia verdadera cuando esto esté en línea con el estilo de vida preferido y habitual de la sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., métodos de calendario, ovulación, sintotérmico, postovulación] y la retirada no son métodos anticonceptivos aceptables).

12. Los sujetos masculinos con potencial de paternidad deben aceptar uno de los siguientes:

    1. Practicar anticoncepción de barrera efectiva durante todo el período del estudio y hasta 60 días calendario después de la última dosis del agente del estudio, O
    2. Aceptar practicar la abstinencia verdadera cuando esto esté en línea con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., métodos de calendario, ovulación, sintotérmico, postovulación] y la retirada no son métodos anticonceptivos aceptables).
13. Los pacientes que toman suplementos de hierro oral o quelantes de hierro deben suspender estos medicamentos al menos una semana antes de comenzar GaM, ya que estos agentes pueden afectar la eficacia de GaM. No se han reportado interacciones fármaco-fármaco entre GaM y otros medicamentos concomitantes.

Criterios de exclusión:

1. Presencia de otra enfermedad maligna activa diagnosticada dentro de los 12 meses.
2. No recuperado adecuadamente de terapia previa según lo definido por los plazos enumerados en los criterios de inclusión (Sección 4.5.2.1).
3. Hipersensibilidad conocida o intolerancia a medicamentos basados en galio.
4. No se permite el uso concurrente de quimioterapia citotóxica.
5. Condiciones médicas concurrentes inestables o graves como enfermedad cardíaca grave, insuficiencia renal, diabetes mellitus no controlada o enfermedad pulmonar grave.
6. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, antecedentes de disnea progresiva lenta y tos no productiva, sarcoidosis, silicosis, fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis por hipersensibilidad pulmonar o derrame pleural sintomático.
7. Pacientes que no han completado todos los tratamientos estándar de atención, incluidos procedimientos quirúrgicos y radioterapia.
8. Incapacidad para tolerar un medicamento oral.
9. Pacientes que están embarazadas o en período de lactancia.
10. Pacientes con cualquier condición que, en opinión del investigador, haga al paciente inadecuado para la participación en el estudio.