Галлий мальтолат для лечения детей с рецидивирующей или рефрактерной педиатрической глиомой высокой степени злокачественности и атипичной тератоидной рабдоидной опухолью (GABRIEL)

Критерии включения:

1. Добровольное письменное согласие должно быть получено до выполнения любой процедуры, связанной с исследованием, не входящей в стандартную медицинскую помощь, с пониманием того, что субъект может отозвать согласие в любое время без ущерба для будущей медицинской помощи.
2. У пациентов должен быть предварительный гистологический диагноз детской высокозлокачественной глиомы (степень 3 или 4 по классификации ВОЗ, включая DMG/DIPG) или ATRT (степень 4 по классификации ВОЗ) или молекулярные признаки таких опухолей (согласно 6-му тому "Опухоли центральной нервной системы" в 5-м издании классификации опухолей ВОЗ).

3. Пациенты должны были получить стандартное лечение для своего типа опухоли, которое считается включающим как минимум:

   a. pHGG (включая DIPG/DMG): максимально безопасная резекция, фокальная лучевая терапия.
   i. Добавление темозоломида, бевацизумаба или ломустина считается стандартом лечения, но не является требованием для включения.

   ii. Добавление участков лучевой терапии для охвата всех областей заболевания по мере необходимости считается стандартом лечения, но не является требованием для включения.

   b. ATRT: максимально безопасная резекция, лучевая терапия (фокальная или краниоспинальная) и комбинированная химиотерапия в соответствии с общепринятой национальной схемой лечения ATRT (такой как DFCI-ATRT, COG ACNS0334 или MUV-ATRT).

4. Пациенты должны полностью восстановиться от острых токсических эффектов всей предыдущей противоопухолевой терапии и должны соответствовать следующим минимальным срокам после предыдущей противоопухолевой терапии до включения; если после требуемого периода времени численные критерии соответствия соблюдены, например, критерии анализа крови, пациент считается адекватно восстановившимся.

   1. Цитотоксическая химиотерапия (вводимая системно или интравентрикулярно/интратекально) или другие противоопухолевые агенты, известные как миелосупрессивные: ≥21 день после последней дозы цитотоксической или миелосупрессивной химиотерапии (42 дня, если ранее применялись нитрозомочевины).
   2. Противопухолевые агенты, не известные как миелосупрессивные (например, не связанные со снижением количества тромбоцитов или абсолютного числа нейтрофилов [ANC]): ≥7 дней после последней дозы агента.
   3. Антитела: должно пройти ≥21 дня после инфузии последней дозы антител, и токсичность, связанная с предыдущей терапией антителами, должна восстановиться до степени ≤1 (для целей данного исследования бевацизумаб считается антителом).
   4. Кортикостероиды:

   i.
   Если использовались для модификации иммунных нежелательных явлений, связанных с предыдущей терапией, должно пройти ≥14 дней с момента последней дозы кортикостероида.

   ii.
   Если использовались для контроля симптомов, связанных с опухолевым отеком или повышенным внутричерепным давлением, пациент должен находиться на стабильной дозе кортикостероида в течение ≥7 дней.

   e. Гемопоэтические факторы роста: ≥14 дней после последней дозы длительно действующего фактора роста (например, пегфилграстима) или ≥7 дней для короткодействующего фактора роста.

   f. Аутологичная трансплантация стволовых клеток, включая бустерную инфузию: ≥42 дня.
   g. Клеточная терапия: ≥42 дня после завершения любого типа клеточной терапии (например, модифицированные Т-клетки, естественные киллеры [NK], дендритные клетки).
   h.
   Лучевая терапия (XRT)/дистанционная лучевая терапия, включая протонную: ≥14 дней после локальной XRT; ≥30 дней после облучения всего мозга или краниоспинальной XRT.

5. Пациенты должны иметь измеримое заболевание, которое может быть оценено на предмет ответа на лечение, как определено RAPNO для высокозлокачественных глиом (59), RAPNO для DIPG (60) или RAPNO для медуллобластомы и других опухолей с лептоменингеальным распространением (для ATRT) (61), что включает оценку МРТ и клинические факторы.
   При отсутствии измеримого заболевания требуется патологическое подтверждение рецидива заболевания (т.е. положительная цитология спинномозговой жидкости).
6. Субъекты мужского или женского пола должны быть в возрасте 0-17 лет.
7. Индекс активности по шкале Лански/Карновского ≥50 (см. Приложение 1).
   Субъекты, прикованные к инвалидной коляске из-за паралича, будут считаться "амбулаторными", когда они находятся в своей коляске.

8. Пациенты должны иметь адекватную функцию костного мозга, что подтверждается:

   1. Абсолютным числом нейтрофилов (ANC) >1000/мкл (стабильным без применения каких-либо факторов роста в течение одной недели до введения исследуемого препарата).
   2. Уровнем гемоглобина >8 г/дл.
   3. Количеством тромбоцитов >100000/мкл без переливания в течение одной недели.

9. Пациенты должны иметь адекватную функцию печени и почек на основе следующих лабораторных тестов:

   1. АЛТ ≤ 2 × ВГН
   2. АСТ ≤ 2 × ВГН
   3. Щелочная фосфатаза ≤ 2 × ВГН
   4. Общий билирубин ≤ 2 × ВГН
   5. Адекватная функция почек (определяемая как рСКФ >60 мл/мин/1,73 м², рассчитанная по уравнению Шварца у постели больного)
10. Пациенты должны быть способны глотать жидкое (суспензию) лекарство или иметь назогастральный или желудочный зонд для введения лекарства.

11. Субъекты женского пола должны соответствовать одному из следующих условий:

    1. Быть пременструальными, ИЛИ
    2. Если субъект детородного потенциала, согласиться на использование двух приемлемых методов контрацепции (комбинированные методы требуют использования двух из следующих: диафрагма со спермицидом, цервикальный колпачок со спермицидом, контрацептивная губка, мужской или женский презерватив, гормональный контрацептив) с момента подписания информированного согласия до 21 дня после последней дозы исследуемого агента, ИЛИ
    3. Согласиться на практику истинного воздержания, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта.
       (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и прерванный половой акт не являются приемлемыми методами контрацепции.)

12. Субъекты мужского пола с потенциалом отцовства должны согласиться на одно из следующих условий:

    1. Практиковать эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследования и до 60 календарных дней после последней дозы исследуемого агента, ИЛИ
    2. Согласиться на практику истинного воздержания, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта.
       (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и прерванный половой акт не являются приемлемыми методами контрацепции.)
13. Пациенты, принимающие пероральные препараты железа или хелаторы железа, должны прекратить прием этих лекарств как минимум за одну неделю до начала приема GaM, поскольку эти агенты могут повлиять на эффективность GaM.
    Лекарственные взаимодействия между GaM и другими сопутствующими лекарствами не зарегистрированы.

Критерии исключения:

1. Наличие другого активного злокачественного заболевания, диагностированного в течение 12 месяцев.
2. Неадекватное восстановление после предыдущей терапии, как определено сроками, указанными в критериях включения (Раздел 4.5.2.1).
3. Известная гиперчувствительность или непереносимость препаратов на основе галлия.
4. Одновременное применение цитотоксической химиотерапии не допускается.
5. Нестабильные или тяжелые сопутствующие медицинские состояния, такие как тяжелое заболевание сердца, почечная недостаточность, неконтролируемый сахарный диабет или тяжелое заболевание легких.
6. Анамнез интерстициального заболевания легких, медленно прогрессирующей одышки и непродуктивного кашля, саркоидоза, силикоза, идиопатического легочного фиброза, легочного гиперчувствительного пневмонита или симптоматического плеврального выпота.
7. Пациенты, которые не завершили все стандартные методы лечения, включая хирургические процедуры и лучевую терапию.
8. Невозможность переносить пероральный препарат.
9. Пациенты, которые беременны или кормят грудью.
10. Пациенты с любым состоянием, которое, по мнению исследователя, делает пациента непригодным для участия в исследовании.