Sintilimab yhdistettynä bevatsumabi-biosimilaariin murtuneen maksasyövän resektion jälkeen annettavana adjuvanttihoidona: prospektiivinen, tutkiva, yksihaarainen tutkimus (CLEAR-2)

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaat antavat vapaaehtoisesti kirjallisen valistetun suostumuksen, ja potilaan tai hänen laillisen edustajansa valtuutus on saatava ennen minkään protokollaan liittyvän toimenpiteen aloittamista.
• Ikä ≥ 18 vuotta ja ≤ 75 vuotta; sekä naiset että miehet.

• Spontaaninen kasvaimen repeämä verenvuodolla, joka on vahvistettu kuvantamisella ennen leikkausta tai leikkauksen aikana, ja jonka jälkeinen patologinen diagnoosi on maksasyöpä (hepatocellular carcinoma, HCC).

  a) Tapauksissa, joissa kasvaimen repeämä löydetään sattumalta leikkauksen aikana, vaaditaan kliinistä anamneesia vatsakivuista kahden viikon aikana ennen leikkausta.

• CNLC-vaihe I-II.
• On käyty läpi parantava kirurginen resektio, jonka aikana on tehty intraoperatiivinen huuhtelu käyttäen ≥5000 ml tislattua vettä tai normaalia suolaliuosta, ja jälkeisessä patologiassa on vahvistettu negatiiviset leikkausreunat sekä saavutettu täysi vaste (complete response, CR), joka on vahvistettu kuvantamisella 4–8 viikkoa leikkauksen jälkeen.
• ECOG PS 0–1.
• Child-Pugh A (pisteet ≤6).
• Elinaika ≥12 kuukautta.

• Laboratoriotestitulokset, jotka on saatu 3 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta, täyttävät seuraavat kriteerit:

  1. Hematologiset: (Hemoglobiinia lukuun ottamatta potilaan ei saa olla saanut verensiirtoa, granulocyyttien kasvutekijää (G-CSF) tai hemopoeeisia lääkkeitä 2 viikon kuluessa ennen seulontaa.) i. Absoluuttinen neutrofiilimäärä ≥1,5 × 10⁹/l; ii. Trombosyytit ≥75 × 10⁹/l; iii. Hemoglobiini ≥90 g/l.

  2. Seerumin biokemia:

     i. Seerumin albumiini ≥30 g/l; ii. Kokonaisbilirubiini ≤1,5 × yläraja (ULN); iii. ALT ja AST ≤3 × ULN; iv. Seerumin kreatiniini ≤1,5 × ULN tai kreatiniinin puhdistus >50 ml/min.

  3. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,2 tai protrombiiniaika (PT) ≤2 sekuntia normaalin ylärajan yläpuolella.
  4. Virtsanäyte: Virtsan proteiini <2+. (Jos virtsan proteiini on ≥2+, voidaan tehdä 24 tunnin virtsan proteiinimääritys; potilaat voidaan ottaa mukaan, jos 24 tunnin virtsan proteiini on <1,0 g.)
• Potilaille, joilla on HBV-tartunta (eli HBsAg-positiiviset), on testattava HBV-DNA. HBV-DNA-tason on oltava <2000 IU/ml (tai <10⁴ kopiota/ml, jos tutkimuspaikka raportoi tulokset kopioina/ml). Potilailla, joilla HBV-DNA on ≥2000 IU/ml, on saatava vähintään 1 viikon antiviralista hoitoa ennen ensimmäistä annosta, käyttäen vain nukleos(t)idianalogia, kuten entekaviiria, tenofoviridisoproksiilifumaraattia tai tenofoviralafenamidia. HBV-DNA-tason on osoitettava ≥1-log (10-kertainen) alenema ennen tutkimushoidon aloittamista. Kaikkien HBV-tartunnan saaneiden potilaiden on jatkettava antiviralista hoitoa koko tutkimusjakson ajan. Potilaat, jotka ovat HCV-RNA-positiivisia, on hoidettava antiviralisen hoidon mukaisesti nykyisten kliinisten suositusten mukaan.
• Lisääntymiskykyisillä naispotilailla on oltava negatiivinen β-hCG-raskaus testi ennen ensimmäistä annosta. Lisääntymiskykyiset naispotilaat ja lisääntymiskykyisten kumppanien omaavat miespotilaat sitoutuvat käyttämään tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Patologinen diagnoosi, joka ei ole maksasyöpä, mukaan lukien sappitietulehdukseen liittyvä syöpä tai yhdistetty maksasyöpä ja sappitietulehdukseen liittyvä syöpä.
• Intraoperatiivinen intraperitoneaalinen huuhtelu kemoterapeuttisilla aineilla.
• Child-Pugh luokka B tai C.
• ECOG PS > 1.
• Leikkauksen jälkeinen kuvantaminen vahvistaa maksan ulkopuolisen etäpesäkkeen, jäännöstaudin tai uusiutuman.
• Aikaisempi systemaattinen antikasvainhoito, mukaan lukien kohdennettu hoito, immunoterapia, tutkimuslääkkeet tai paikalliset hoidot, kuten TACE (preoperatiivinen TAE verenvuodon tyrehdyttämiseksi on sallittu). Potilaat, jotka ovat saaneet adjuvanteista TACE-hoitoa resektion jälkeen, suljetaan myös pois.
• Kliinisesti oireileva kohtalainen tai vakava vatsaneste, joka vaatii terapeuttista punktaatiota tai dreeniä, tai Child-Pugh vatsaneste-pisteet >2 (vähäisen vatsanesteen olemassaolo pelkästään kuvantamisessa ilman liittyviä oireita on poissuljettu). Hallitsematon tai kohtalainen–suuri keuhkopussineste tai sydänpussineste.
• Nykyinen interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD), tai ILD:n historia, joka on vaatinut glukokortikoidihoidon, tai muut tilat, jotka voivat häiritä immunologiseen keuhkomyrkytykseen liittyvää diagnosointia tai hoitoa, mukaan lukien keuhkokuituuma, organisoitunut keuhkokuume (esim. obliteroiva bronkioliitti), pneumokonioosi, lääkeaineiden aiheuttama keuhkokuume tai idiopaattinen keuhkokuume. Potilaat, joilla on seulontarintakomputertomografian (CT) kuvissa todisteita aktiivisesta keuhkokuumeesta tai vakavasti heikentyneestä keuhkotoiminnasta, suljetaan pois. Säteilykeuhkokuumeen historia säteilykentässä on sallittu. Aktiivinen tuberkuloosi.
• Aktiivisen autoimmunitaution olemassaolo tai autoimmunitaution historia, jolla on mahdollisuus uusiutua [mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, autoimmuunihepatiitti, keuhkokuume, uveiitti, koliitti, hypofysiitti, vaskuliitti, nefriitti, liikakireys, kilpirauhasen vajaatoiminta (potilaat, joilla kilpirauhasen vajaatoiminta on hallittu vain hormoni korvaushoidolla, ovat kelvollisia)]. Potilaat, joilla on vitiligoa, psoriaasia tai alopesiaa, joka ei vaadi systemaattista hoitoa, tai hyvin hallittu tyypin 1 diabetes insuliinilla, tai lapsuusiän astma, joka on täysin parantunut aikuisiässä ilman minkäänlaista interventiota, ovat kelvollisia. Astmaatikot, jotka vaativat bronkodilataattoreita lääketieteelliseen interventioon, suljetaan pois.
• Immunosuppressiivisten aineiden tai systemaattisten kortikosteroidien käyttö immunosuppressiivisiin tarkoituksiin (annoksilla >10 mg/päivä prednisonia tai vastaavaa) 2 viikon kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista. Inhaloitu tai topikaalinen kortikosteroidi ja lisämunuaisen korvaussteroidiannokset ≤10 mg/päivä prednisonia vastaava, ovat sallittuja, mikäli ei ole aktiivista autoimmunitaution.
• Ruoansulatuskanavan verenvuodon historia 6 kuukauden kuluessa ennen hoitoa, tai selvä taipumus ruoansulatuskanavan verenvuotoon, kuten korkean riskin tai vakavat ruokatorven/mahan suonet, aktiivinen mahahaava tai jatkuvasti positiivinen piilevä veri testi (ellei seuranta-endoskopia sulje pois korkean riskin suonia). Potilaat, joilla on ruokatorven/mahan suonia perustason CT/MRI:ssä, voivat olla kelvollisia, jos tutkija arvioi ne lieviksi tai kohtalaisiksi. Vatsafistelan, ruoansulatuskanavan perforaation tai vatsaontelon abskessin olemassaolo 6 kuukauden kuluessa ennen randomisointia.
• Tunnettu perinnöllinen tai hankittu verenvuototaipumus (esim. hyytymishäiriöt) tai tromboottinen taipumus, kuten hemofilia, koagulopatia, trombosytopenia jne. Nykyinen täysannoksinen suun kautta tai injektiona otettavien antikoagulanttien tai trombolyyttisten aineiden terapeuttinen käyttö (profilaktinen pienen annoksen aspiriinin jne. käyttö on sallittu).
• Thromboosin tai embolian tapahtumien historia 6 kuukauden kuluessa ennen hoitoa, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoverenvuoto, aivoinfarkti), keuhkoembolia jne.
• Huonosti hallittu tai merkittävä sydäntauti, mukaan lukien: (1) Sydämen vajaatoiminta ≥ luokka II New York Heart Association (NYHA) luokituksen mukaan tai vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <50% ekokardiografiassa; (2) Epävakaa rintakipu; (3) Sydäninfarkti 1 vuoden kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista; (4) Kliinisesti merkittävä eteis- tai kammioarytmia, joka vaatii hoitoa tai interventiota; (5) QTc-intervalli >450 ms (miehillä) tai >470 ms (naisilla).
• Hypertension, jota ei ole hallittu riittävästi verenpainelääkityksellä (systolinen verenpaine ≥140 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥90 mmHg, perustuen ≥2 lukeman keskiarvoon). Hypertensiivisen kriisin tai hypertensiivisen enkefalopatian historia.
• Suuren verisuonisairauden esiintyminen 6 kuukauden kuluessa ennen hoitoa (esim. aortan aneurysma, joka vaatii kirurgista korjausta tai äskettäinen perifeerinen arteriaalinen tromboosi).
• Vakavat, parantumattomat tai avautuneet haavat, aktiiviset haavaumat tai parantumattomat luunmurtumat.
• Kyvyttömyys niellä tabletteja, imeytymishäiriö tai mikä tahansa tila, joka vaarantaa ruoansulatuskanavan imeytymisen.
• Vakava infektio 4 viikon kuluessa ennen hoitoa, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion, bakteremian tai vakavan keuhkokomplikaation vuoksi. Terapeuttisten antibioottien (suun kautta tai laskimonsisäisesti) käyttö 14 päivän kuluessa ennen randomisointia (profilaktinen antibioottien käyttö on sallittu). Selittämätön kuume ≥38,5°C 7 päivän kuluessa ennen randomisointia tai perustason valkosolumäärä >15×10⁹/l.
• Tunnettu synnynnäinen tai hankittu immunnivaje (esim. HIV-tartunta).
• Elävien heikennettyjen rokotteiden antaminen 28 päivän kuluessa ennen hoitoa tai odotus tällaisten rokotteiden tarpeesta tutkimusjakson aikana.
• Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan arvion mukaan voi vaikuttaa tulosten tulkintaan, vaarantaa potilaan turvallisuuden tai johtaa tutkimuksen ennenaikaiseen päättymiseen. Tämä sisältää alkoholin tai päihteiden väärinkäytön, muut vakavat samanaikaiset sairaudet (mukaan lukien psyykkiset häiriöt), jotka vaativat hoitoa, vakavat laboratorioepänormaaliudet tai merkittävät sosiaaliset/perheenolosuhteet.