Sintilimab w połączeniu z biosymilarem bewacyzumabu jako leczenie uzupełniające po resekcji pękniętego raka wątrobowokomórkowego: prospektywne, eksploracyjne badanie jednoramienne (CLEAR-2)

Kryteria włączenia:

• Pacjenci dobrowolnie udzielają pisemnej świadomej zgody, z upoważnieniem uzyskanym od pacjenta lub przedstawiciela prawnego przed wszelkimi procedurami związanymi z protokołem.
• Wiek ≥ 18 lat i ≤ 75 lat; zarówno kobiety, jak i mężczyźni

• Spontaniczne pęknięcie guza z krwotokiem potwierdzone w badaniach obrazowych przed lub podczas operacji, z pooperacyjnym rozpoznaniem patologicznym raka wątrobowokomórkowego (HCC).

  a) W przypadkach, gdy pęknięcie guza jest przypadkowym odkryciem podczas operacji, wymagany jest wywiad kliniczny z bólem brzucha w ciągu dwóch tygodni poprzedzających operację.

• Stopień CNLC I-II.
• Przeprowadzenie radykalnej resekcji chirurgicznej, z dootrzewnowym płukaniem przy użyciu ≥5000 ml wody destylowanej lub soli fizjologicznej, potwierdzone ujemne marginesy chirurgiczne w patologii pooperacyjnej oraz uzyskanie całkowitej odpowiedzi (CR) potwierdzonej w badaniach obrazowych w ciągu 4-8 tygodni po operacji.
• ECOG PS 0-1
• Child-Pugh A (wynik ≤6).
• Przewidywana długość życia ≥12 miesięcy

• Wyniki badań laboratoryjnych uzyskane w ciągu 3 dni przed pierwszą dawką muszą spełniać następujące kryteria:

  1. Hematologiczne:(Z wyjątkiem hemoglobiny, pacjent nie mógł otrzymać transfuzji krwi, czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF] ani środków krwiotwórczych w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym.) i. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5 × 10⁹/l; ii. Liczba płytek krwi ≥75 × 10⁹/l; iii. Hemoglobina ≥90 g/l.

  2. Biochemia surowicy:

     i. Albumina surowicy ≥30 g/l; ii. Całkowita bilirubina ≤1,5 × górna granica normy (GGN); iii. ALT i AST ≤3 × GGN; iv. Kreatynina surowicy ≤1,5 × GGN lub klirens kreatyniny >50 ml/min.

  3. Znormalizowany współczynnik międzynarodowy (INR) ≤1,2 lub czas protrombinowy (PT) ≤2 sekundy powyżej górnej granicy normy.
  4. Badanie moczu:białko w moczu <2+.(Jeśli białko w moczu wynosi ≥2+, można wykonać 24-godzinny test na białko w moczu; pacjenci mogą być włączeni, jeśli 24-godzinne białko w moczu <1,0 g.)
• U pacjentów z zakażeniem HBV (tj. HBsAg-dodatnich) należy zbadać DNA HBV. Poziom DNA HBV musi być <2000 IU/ml (lub <10⁴ kopii/ml, jeśli miejsce badania raportuje wyniki w kopii/ml). Pacjenci z DNA HBV ≥2000 IU/ml muszą otrzymać co najmniej 1 tydzień terapii przeciwwirusowej przed pierwszą dawką, używając wyłącznie analogów nukleoz(t)ydów, takich jak entekawir, tenofowir dizoproksyl fumaran lub tenofowir alafenamid. Poziomy DNA HBV muszą wykazać redukcję ≥1-log (10-krotną) przed rozpoczęciem leczenia w badaniu. Wszyscy pacjenci zakażeni HBV muszą kontynuować terapię przeciwwirusową przez cały okres badania. Pacjenci, u których wynik RNA HCV jest dodatni, muszą otrzymać leczenie przeciwwirusowe zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy β-hCG przed pierwszą dawką. Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia oraz przez 6 miesięcy po ostatniej dawce leku w badaniu.

Kryteria wykluczenia:

• Rozpoznanie patologiczne inne niż rak wątrobowokomórkowy, w tym rak dróg żółciowych lub mieszany rak wątrobowo-żółciowy.
• Dootrzewnowe płukanie środkami chemioterapeutycznymi podczas operacji
• Klasa Child-Pugh B lub C
• ECOG PS > 1
• Badania obrazowe pooperacyjne potwierdzające obecność przerzutów pozawątrobowych, choroby resztkowej lub nawrotu.
• Wcześniejsza systemowa terapia przeciwnowotworowa, w tym terapia celowana, immunoterapia, leki badane lub terapie miejscowe, takie jak TACE (dozwolona jest przedoperacyjna TAE w celu hemostazy). Pacjenci, którzy otrzymali uzupełniającą TACE po resekcji, również są wykluczeni.
• Objawowy klinicznie umiarkowany lub ciężki wodobrzusze wymagające terapeutycznej paracentezy lub drenażu, lub wynik wodobrzusza w skali Child-Pugh >2 (obecność jedynie minimalnego wodobrzusza w badaniach obrazowych, bez związanych objawów, jest wykluczona). Niekontrolowany lub umiarkowany do dużego wysięk opłucnowy lub osierdziowy.
• Obecna śródmiąższowa choroba płuc (ILD), lub wywiad ILD wymagający leczenia glikokortykosteroidami, lub inne stany, które mogłyby zakłócać diagnostykę lub postępowanie w przypadku immunologicznej toksyczności płucnej, w tym włóknienie płuc, organizujące się zapalenie płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), pylica płuc, polekowe zapalenie płuc lub idiopatyczne zapalenie płuc. Pacjenci z dowodami aktywnego zapalenia płuc w badaniach przesiewowych klatki piersiowej w tomografii komputerowej (TK) lub z ciężko upośledzoną czynnością płuc są wykluczeni. Dopuszczalny jest wywiad z popromiennym zapaleniem płuc w polu napromieniania. Aktywna gruźlica.
• Obecność aktywnej choroby autoimmunologicznej lub wywiad choroby autoimmunologicznej z potencjałem nawrotu [w tym, ale nie ograniczając się do, autoimmunologicznego zapalenia wątroby, zapalenia płuc, zapalenia błony naczyniowej oka, zapalenia jelita grubego, zapalenia przysadki, zapalenia naczyń, zapalenia nerek, nadczynności tarczycy, niedoczynności tarczycy (pacjenci z niedoczynnością tarczycy kontrolowaną jedynie za pomocą hormonalnej terapii zastępczej są kwalifikowani)]. Pacjenci z bielactwem, łuszczycą lub łysieniem nie wymagającym leczenia systemowego, lub dobrze kontrolowaną cukrzycą typu I na insulinie, lub dziecięcą astmą, która całkowicie ustąpiła w wieku dorosłym bez żadnej interwencji, są kwalifikowani. Pacjenci z astmą wymagającą bronchodilatatorów do interwencji medycznej są wykluczeni.
• Stosowanie leków immunosupresyjnych lub systemowych kortykosteroidów w celach immunosupresyjnych (w dawkach >10 mg/dzień prednizonu lub równoważnik) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu. Dopuszczalne są wziewne lub miejscowe kortykosteroidy oraz dawki steroidów zastępczych nadnerczy ≤10 mg/dzień równoważnika prednizonu, przy braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Wywiad z krwawieniem z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed leczeniem lub wyraźna predyspozycja do krwawienia z przewodu pokarmowego, takie jak wysokie ryzyko lub ciężkie żylaki przełyku/żołądka, aktywna choroba wrzodowa lub utrzymująco dodatni test na krew utajoną w kale (chyba że dalsza endoskopia wykluczy wysokie ryzyko żylaków). Pacjenci z żylakami przełyku/żołądka zidentyfikowanymi w TK/MRI na początku badania mogą być kwalifikowani, jeśli badający oceni je jako łagodne do umiarkowanych. Obecność przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia wewnątrzbrzusznego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
• Znana dziedziczna lub nabyta skłonność do krwawień (np. zaburzenia krzepnięcia) lub zakrzepicy, takie jak hemofilia, koagulopatia, małopłytkowość itp. Obecne terapeutyczne stosowanie pełnych dawek doustnych lub iniekcyjnych leków przeciwzakrzepowych lub trombolitycznych (profilaktyczne stosowanie niskich dawek aspiryny itp. jest dozwolone).
• Wywiad z zakrzepowymi lub zatorowymi zdarzeniami w ciągu 6 miesięcy przed leczeniem, takimi jak udar mózgu (w tym przemijający atak niedokrwienny, krwotok mózgowy, zawał mózgu), zatorowość płucna itp.
• Słabo kontrolowana lub istotna choroba serca, w tym: (1) Dysfunkcja serca ≥ II stopnia według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA) lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50% w echokardiografii; (2) Niestabilna dławica piersiowa; (3) Zawał mięśnia sercowego w ciągu 1 roku przed rozpoczęciem leczenia w badaniu; (4) Klinicznie istotna arytmia nadkomorowa lub komorowa wymagająca leczenia lub interwencji; (5) Odstęp QTc >450 ms (mężczyźni) lub >470 ms (kobiety).
• Nadciśnienie, które nie jest odpowiednio kontrolowane lekami przeciwnadciśnieniowymi (skurczowe BP ≥140 mmHg lub rozkurczowe BP ≥90 mmHg, na podstawie średniej z ≥2 odczytów). Wywiad z przełomem nadciśnieniowym lub encefalopatią nadciśnieniową.
• Poważna choroba naczyniowa w ciągu 6 miesięcy przed leczeniem (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawna zakrzepica tętnic obwodowych).
• Poważne, niegojące się lub rozchodzące się rany, aktywne owrzodzenia lub niezagojone złamania kości.
• Niezdolność do połykania tabletek, zespół złego wchłaniania lub jakikolwiek stan upośledzający wchłanianie z przewodu pokarmowego.
• Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed leczeniem, w tym, ale nie ograniczając się do, hospitalizacji z powodu infekcji, bakteriemii lub ciężkich powikłań płucnych. Terapeutyczne antybiotyki (doustne lub dożylne) w ciągu 14 dni przed randomizacją (profilaktyczne stosowanie antybiotyków jest dozwolone). Niewyjaśniona gorączka ≥38,5°C w ciągu 7 dni przed randomizacją lub wyjściowa liczba białych krwinek >15×10⁹/l.
• Znany wrodzony lub nabyty niedobór odporności (np. zakażenie HIV).
• Podanie żywych atenuowanych szczepionek w ciągu 28 dni przed leczeniem lub przewidywana potrzeba takich szczepionek w okresie badania.
• Jakikolwiek inny stan, który, według oceny badacza, może wpłynąć na interpretację wyników, narazić na niebezpieczeństwo bezpieczeństwo pacjenta lub prowadzić do przedwczesnego zakończenia badania. Obejmuje to nadużywanie alkoholu lub substancji, inne ciężkie choroby współistniejące (w tym zaburzenia psychiczne) wymagające leczenia, ciężkie nieprawidłowości laboratoryjne lub istotne okoliczności społeczne/rodzinne.