Sintilimab kombinert med Bevacizumab biosimilar som adjuvans behandling etter reseksjon av rupturert hepatocellulærcarcinom: En prospektiv, utforskende, énarmsstudie (CLEAR-2)

Inklusjonskriterier:

• Pasienter frivillig gir skriftlig informert samtykke, med autorisasjon innhentet fra pasienten eller juridisk representant før noen protokollrelaterte prosedyrer.
• Alder ≥ 18 år og ≤ 75 år; både kvinner og menn

• Spontan tumorruptur med blødning bekreftet ved bildebehandling før eller under operasjon, med en postoperativ patologisk diagnose av hepatocellulært karsinom (HCC).

  a) For tilfeller hvor tumorruptur er et tilfeldig funn under operasjon, kreves en klinisk historie med magesmerter innen de to ukene før operasjonen.

• CNLC Stadium I-II.
• Har gjennomgått kurativ kirurgisk reseksjon, med intraoperativ irrigasjon med ≥5000 mL destillert vann eller normalt saltvann, bekreftet negative kirurgiske marginer på postoperativ patologi, og oppnådd en komplett respons (CR) bekreftet ved bildebehandling innen 4-8 uker etter operasjon.
• ECOG PS 0-1
• Child-Pugh A (score ≤6).
• Forventet levealder ≥12 måneder

• Laboratorieresultater innhentet innen 3 dager før første dose må oppfylle følgende kriterier:

  1. Hematologisk:(Bortsett fra hemoglobin, må pasienten ikke ha mottatt blodoverføring, granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF], eller hematopoietiske midler innen 2 uker før screening.) i. Absolutt neutrofilantall ≥1,5 × 10⁹/L; ii. Trombocytantall ≥75 × 10⁹/L; iii. Hemoglobin ≥90 g/L.

  2. Serumbiokjemi:

     i. Serumalbumin ≥30 g/L; ii. Totalt bilirubin ≤1,5 × ØV; iii. ALT og AST ≤3 × ØV; iv. Serumkreatinin ≤1,5 × ØV, eller kreatininklaring >50 mL/min.

  3. Internasjonal normalisert forhold (INR) ≤1,2 eller protrombin tid (PT) ≤2 sekunder over øvre normalgrense.
  4. Urinanalyse:Urinprotein <2+.(Hvis urinprotein er ≥2+, kan en 24-timers urinproteintest utføres; pasienter kan inkluderes hvis 24-timers urinprotein <1,0 g.)
• For pasienter med HBV-infeksjon (dvs. HBsAg-positiv), må HBV DNA testes. HBV DNA-nivåer må være <2000 IU/mL (eller <10⁴ kopier/mL hvis studiestedet rapporterer resultater i kopier/mL). Pasienter med HBV DNA ≥2000 IU/mL må motta minst 1 uke med antiviral behandling før første dose, ved bruk av kun nukleos(t)idanaloger som entecavir, tenofovir disoproxil fumarat eller tenofovir alafenamid. HBV DNA-nivåer må vise en ≥1-log (10-fold) reduksjon før oppstart av studibehandling. Alle HBV-infiserte pasienter må fortsette antiviral behandling gjennom hele studieperioden. Pasienter som er HCV RNA-positive må motta antiviral behandling i henhold til gjeldende kliniske retningslinjer.
• Kvinnelige pasienter med fruktbarhetspotensial må ha en negativ β-hCG svangerskapstest før første dose. Kvinnelige pasienter med fruktbarhetspotensial og mannlige pasienter med partnere med fruktbarhetspotensial må samtykke til å bruke effektiv prevensjon under behandling og i 6 måneder etter siste dose av studiemedisin.

Eksklusjonskriterier:

• Patologisk diagnose annet enn hepatocellulært karsinom, inkludert kolangiokarsinom eller kombinert hepatocellulært-kolangiokarsinom.
• Intraoperativ intraperitoneal lavasje med kjemoterapeutiske midler
• Child-Pugh klasse B eller C
• ECOG PS > 1
• Postoperativ bildebehandling som bekrefter tilstedeværelse av ekstrahepatisk metastase, restlidelse eller tilbakefall.
• Tidligere systemisk antikreftbehandling, inkludert målrettet behandling, immunterapi, undersøkelsesmedisiner eller lokale behandlinger som TACE (preoperativ TAE for hemostase er tillatt). Pasienter som mottok adjuvant TACE etter reseksjon er også ekskludert.
• Klinisk symptomatisk moderat eller alvorlig ascites som krever terapeutisk paracentese eller drenasje, eller en Child-Pugh ascites score >2 (tilstedeværelse av minimal ascites på bildebehandling alene, uten assosierte symptomer, er ekskludert). Ukontrollert eller moderat-til-stor pleural effusjon eller perikardial effusjon.
• Nåværende interstitiell lungesykdom (ILD), eller en historie med ILD som krever glukokortikoidbehandling, eller andre tilstander som kan forstyrre diagnostisering eller behandling av immunrelatert pulmonal toksisitet, inkludert lungefibrose, organiserende pneumoni (f.eks. bronchiolitis obliterans), pneumokoniose, legemiddelindusert pneumoni eller idiopatisk pneumoni. Pasienter med tegn på aktiv pneumoni på screening bryst-CT-scanninger eller alvorlig svekket lungefunksjon er ekskludert. Historie med strålepneumonitt innen strålefeltet er tillatt. Aktiv tuberkulose.
• Tilstedeværelse av en aktiv autoimmun sykdom, eller en historie med autoimmun sykdom med potensial for tilbakefall [inkludert, men ikke begrenset til, autoimmun hepatitt, pneumonitt, uveitt, kolitt, hypofysitt, vaskulitt, nefritt, hyperthyreose, hypotyreose (pasienter med hypotyreose kontrollert kun med hormonerstattende behandling er kvalifisert)]. Pasienter med vitiligo, psoriasis eller alopeci som ikke krever systemisk behandling, eller velkontrollert type 1 diabetes på insulin, eller barndomsastma som har fullstendig opphørt i voksen alder uten noen intervensjon er kvalifisert. Astmatiske pasienter som krever bronkodilatorer for medisinsk intervensjon er ekskludert.
• Bruk av immunsuppressive midler eller systemiske kortikosteroider for immunsuppresjonsformål (med doser >10 mg/dag prednison eller ekvivalent) innen 2 uker før oppstart av studibehandling. Inhalerte eller topiske kortikosteroider, og adrenal erstattende steroiddoser ≤10 mg/dag prednisonekvivalent, er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
• Historie med gastrointestinal blødning innen 6 måneder før behandling, eller definitiv predisposisjon for gastrointestinal blødning, som høyt risikofylte eller alvorlige esofageale/gastriske varicer, aktiv peptisk ulcussykdom, eller vedvarende positiv okkult blodtest (med mindre oppfølgende endoskopi utelukker høyt risikofylte varicer). Pasienter med esofageale/gastriske varicer identifisert på basislinje CT/MRI kan være kvalifisert hvis vurdert av forskeren som mild til moderat. Tilstedeværelse av abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal absces innen 6 måneder før randomisering.
• Kjent arvelig eller ervervet blødningstendens (f.eks. koagulasjonsforstyrrelser) eller trombose, som hemofili, koagulopati, trombocytopeni, etc. Nåværende terapeutisk bruk av full dose orale eller injiserbare antikoagulantia eller trombolytiske midler (profylaktisk bruk av lav dose aspirin, etc., er tillatt).
• Historie med trombotiske eller emboliske hendelser innen 6 måneder før behandling, som cerebrovaskulær hendelse (inkludert forbigående iskemisk anfall, cerebral blødning, cerebral infarkt), lungeemboli, etc.
• Dårlig kontrollert eller signifikant hjertesykdom, inkludert: (1) Hjertefunksjonssvikt ≥ Grad II etter New York Heart Association (NYHA) klassifisering, eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50% på ekkokardiografi; (2) Ustabil angina; (3) Myokardieinfarkt innen 1 år før oppstart av studibehandling; (4) Klinisk signifikant supraventrikulær eller ventrikulær arytmi som krever behandling eller intervensjon; (5) QTc-intervall >450 ms (menn) eller >470 ms (kvinner).
• Hypertension som ikke er tilstrekkelig kontrollert med antihypertensiv medisin (systolisk BP ≥140 mmHg eller diastolisk BP ≥90 mmHg, basert på gjennomsnittet av ≥2 målinger). Historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
• Alvorlig kar-sykdom innen 6 måneder før behandling (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose).
• Alvorlige, ikke-hele, eller åpne sår, aktive sår eller uhelbredde beinbrudd.
• Innevn av å svelge tabletter, malabsorpsjonssyndrom, eller enhver tilstand som kompromitterer gastrointestinal absorpsjon.
• Alvorlig infeksjon innen 4 uker før behandling, inkludert, men ikke begrenset til, innleggelse for infeksjon, bakteriemi, eller alvorlige pneumoniske komplikasjoner. Terapeutiske antibiotika (orale eller intravenøse) innen 14 dager før randomisering (profylaktisk antibiotikabruk er tillatt). Uforklarlig feber ≥38,5°C innen 7 dager før randomisering, eller basislinje hvite blodcelleantall >15×10⁹/L.
• Kjent medfødt eller ervervet immundefekt (f.eks. HIV-infeksjon).
• Administrering av levende attenuert vaksine innen 28 dager før behandling, eller forventet behov for slike vaksiner under studieperioden.
• Enhver annen tilstand som, etter forskerens skjønn, kan påvirke tolkningen av resultater, kompromittere pasientsikkerheten, eller føre til for tidlig studieavslutning. Dette inkluderer alkohol- eller substansmisbruk, andre alvorlige samtidige sykdommer (inkludert psykiske lidelser) som krever behandling, alvorlige laboratorieavvik, eller betydelige sosiale/familiære omstendigheter.