Sintilimab em Combinação com Biossimilar de Bevacizumab como Tratamento Adjuvante Após Ressecção de Carcinoma Hepatocelular Rotura: Um Estudo Prospectivo, Exploratório, de Braço Único (CLEAR-2)

Critérios de Inclusão:

• Os doentes fornecem voluntariamente consentimento informado por escrito, com autorização obtida do doente ou representante legal antes de quaisquer procedimentos relacionados com o protocolo.
• Idade ≥ 18 anos e ≤ 75 anos; ambos os sexos feminino e masculino

• Ruptura tumoral espontânea com hemorragia confirmada por imagem antes ou durante a cirurgia, com diagnóstico patológico pós-operatório de carcinoma hepatocelular (CHC).

  a) Para os casos em que a rutura tumoral é um achado incidental durante a cirurgia, é necessário um historial clínico de dor abdominal nas duas semanas anteriores à cirurgia.

• Estádio CNLC I-II.
• Ter sido submetido a ressecção cirúrgica curativa, com irrigação intraoperatória usando ≥5000 mL de água destilada ou soro fisiológico, confirmadas margens cirúrgicas negativas na patologia pós-operatória, e alcançada uma resposta completa (RC) confirmada por imagem dentro de 4-8 semanas após a cirurgia.
• ECOG PS 0-1
• Child-Pugh A (pontuação ≤6).
• Esperança de vida ≥12 meses

• Os resultados dos testes laboratoriais obtidos dentro de 3 dias antes da primeira dose devem cumprir os seguintes critérios:

  1. Hematológicos:(Exceto para a hemoglobina, o doente não deve ter recebido transfusão de sangue, factor estimulante de colónias de granulócitos [G-CSF], ou agentes hematopoiéticos nas 2 semanas anteriores ao rastreio.) i. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 × 10⁹/L; ii. Contagem de plaquetas ≥75 × 10⁹/L; iii. Hemoglobina ≥90 g/L.

  2. Bioquímica sérica:

     i. Albumina sérica ≥30 g/L; ii. Bilirrubina total ≤1,5 × LSN; iii. ALT e AST ≤3 × LSN; iv. Creatinina sérica ≤1,5 × LSN, ou clearance de creatinina >50 mL/min.

  3. Rácio internacional normalizado (INR) ≤1,2 ou tempo de protrombina (TP) ≤2 segundos acima do limite superior do normal.
  4. Urinálise:Proteína na urina <2+.(Se a proteína na urina for ≥2+, pode ser realizado um teste de proteína na urina de 24 horas; os doentes podem ser incluídos se a proteína na urina de 24 horas for <1,0 g.)
• Para doentes com infecção por VHB (ou seja, HBsAg-positivo), o ADN do VHB deve ser testado. Os níveis de ADN do VHB devem ser <2000 UI/mL (ou <10⁴ cópias/mL se o local do estudo reportar resultados em cópias/mL). Os doentes com ADN do VHB ≥2000 UI/mL devem receber pelo menos 1 semana de terapia antiviral antes da primeira dose, usando apenas análogos de nucleós(t)ídeo como entecavir, tenofovir disoproxil fumarato, ou tenofovir alafenamida. Os níveis de ADN do VHB devem mostrar uma redução ≥1-log (10 vezes) antes do início do tratamento do estudo. Todos os doentes infectados com VHB devem continuar a terapia antiviral durante todo o período do estudo. Os doentes que são ARN do VHC-positivos devem receber tratamento antiviral de acordo com as diretrizes clínicas atuais.
• Doentes do sexo feminino com potencial de engravidar devem ter um teste de gravidez β-hCG negativo antes da primeira dose. Doentes do sexo feminino com potencial de engravidar e doentes do sexo masculino com parceiras com potencial de engravidar devem concordar em usar contraceção eficaz durante o tratamento e durante 6 meses após a última dose da medicação do estudo.

Critérios de Exclusão:

• Diagnóstico patológico diferente de carcinoma hepatocelular, incluindo colangiocarcinoma ou carcinoma hepatocelular-colangiocarcinoma combinado.
• Lavagem intraperitoneal intraoperatória com agentes quimioterapêuticos
• Classe Child-Pugh B ou C
• ECOG PS > 1
• Imagem pós-operatória confirmando a presença de metástase extra-hepática, doença residual, ou recidiva.
• Terapia sistémica antitumoral prévia, incluindo terapia dirigida, imunoterapia, fármacos experimentais, ou terapias locais como TACE (TAE pré-operatório para hemostasia é permitido). Doentes que receberam TACE adjuvante após ressecção também são excluídos.
• Ascite clínica sintomática moderada ou grave que requeira paracentese ou drenagem terapêutica, ou uma pontuação de ascite de Child-Pugh >2 (a presença de ascite mínima apenas em imagem, sem sintomas associados, é excluída). Derrame pleural ou pericárdico não controlado ou moderado a grande.
• Doença pulmonar intersticial (DPI) atual, ou um historial de DPI que requeira tratamento com glicocorticóides, ou outras condições que possam interferir com o diagnóstico ou gestão de toxicidade pulmonar relacionada com a imunidade, incluindo fibrose pulmonar, pneumonia organizativa (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumoconiose, pneumonia induzida por fármacos, ou pneumonia idiopática. Doentes com evidência de pneumonia ativa em tomografias computadorizadas (TC) torácicas de rastreio ou função pulmonar gravemente comprometida são excluídos. Historial de pneumonite por radiação dentro do campo de radiação é permitido. Tuberculose ativa.
• Presença de uma doença autoimune ativa, ou um historial de doença autoimune com potencial de recidiva [incluindo, mas não limitado a, hepatite autoimune, pneumonite, uveíte, colite, hipofisite, vasculite, nefrite, hipertiroidismo, hipotiroidismo (doentes com hipotiroidismo controlado apenas com terapia de reposição hormonal são elegíveis)]. Doentes com vitiligo, psoríase, ou alopecia que não requeiram tratamento sistémico, ou diabetes tipo I bem controlada com insulina, ou asma na infância que tenha resolvido completamente na idade adulta sem qualquer intervenção são elegíveis. Doentes asmáticos que requeiram broncodilatadores para intervenção médica são excluídos.
• Uso de agentes imunossupressores ou corticosteróides sistémicos para fins imunossupressores (em doses >10 mg/dia de prednisona ou equivalente) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. Corticosteróides inalados ou tópicos, e doses de esteróides de reposição adrenal ≤10 mg/dia equivalente de prednisona, são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• Historial de hemorragia gastrointestinal dentro de 6 meses antes do tratamento, ou predisposição definida para hemorragia gastrointestinal, como varizes esofágicas/gástricas de alto risco ou graves, doença ulcerosa péptica ativa, ou teste de sangue oculto nas fezes persistentemente positivo (a menos que endoscopia de seguimento exclua varizes de alto risco). Doentes com varizes esofágicas/gástricas identificadas na TC/RM de base podem ser elegíveis se avaliados pelo investigador como leves a moderadas. Presença de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, ou abcesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da randomização.
• Hemorragia hereditária ou adquirida conhecida (por exemplo, distúrbios de coagulação) ou tendência trombótica, como hemofilia, coagulopatia, trombocitopenia, etc. Uso terapêutico atual de anticoagulantes orais ou injectáveis em dose completa ou agentes trombolíticos (uso profilático de aspirina em dose baixa, etc., é permitido).
• Historial de eventos trombóticos ou embólicos dentro de 6 meses antes do tratamento, como acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquémico transitório, hemorragia cerebral, enfarte cerebral), embolia pulmonar, etc.
• Doença cardíaca mal controlada ou significativa, incluindo: (1) Disfunção cardíaca ≥ Grau II de acordo com a classificação da New York Heart Association (NYHA), ou fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) <50% em ecocardiografia; (2) Angina instável; (3) Enfarte do miocárdio dentro de 1 ano antes do início do tratamento do estudo; (4) Arritmia supraventricular ou ventricular clinicamente significativa que requeira tratamento ou intervenção; (5) Intervalo QTc >450 ms (homens) ou >470 ms (mulheres).
• Hipertensão que não seja adequadamente controlada com medicação anti-hipertensora (pressão arterial sistólica ≥140 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥90 mmHg, com base na média de ≥2 leituras). Historial de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
• Doença vascular maior dentro de 6 meses antes do tratamento (por exemplo, aneurisma da aorta que requeira reparação cirúrgica ou trombose arterial periférica recente).
• Feridas graves, não cicatrizadas, ou deiscência, úlceras ativas, ou fraturas ósseas não cicatrizadas.
• Incapacidade de engolir comprimidos, síndrome de má absorção, ou qualquer condição que comprometa a absorção gastrointestinal.
• Infecção grave dentro de 4 semanas antes do tratamento, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por infecção, bacteriemia, ou complicações pneumónicas graves. Antibióticos terapêuticos (orais ou intravenosos) dentro de 14 dias antes da randomização (uso profilático de antibióticos é permitido). Febre inexplicável ≥38,5°C dentro de 7 dias antes da randomização, ou contagem de glóbulos brancos na linha de base >15×10⁹/L.
• Imunodeficiência congénita ou adquirida conhecida (por exemplo, infecção por VIH).
• Administração de vacinas vivas atenuadas dentro de 28 dias antes do tratamento, ou antecipação da necessidade de tais vacinas durante o período do estudo.
• Qualquer outra condição que, no julgamento do investigador, possa afetar a interpretação dos resultados, comprometer a segurança do doente, ou levar ao término prematuro do estudo. Isto inclui abuso de álcool ou substâncias, outras doenças graves concomitantes (incluindo distúrbios psiquiátricos) que requeiram tratamento, anomalias laboratoriais graves, ou circunstâncias sociais/familiares significativas.