Sintilimab kombinálva bevacizumab bioszimilárissal, mint adjuváns kezelés a rupturált hepatocelluláris carcinoma reszekciója után: prospektív, exploratív, egykarú vizsgálat (CLEAR-2)

Belefoglalási kritériumok:

• A betegek önkéntesen írásbelí informált beleegyezést adnak, amelyet a betegtől vagy törvényes képviselőjétől szereznek meg a protokollhoz kapcsolódó eljárások előtt.
• Életkor ≥ 18 és ≤ 75 év; mind női, mind férfi neműek

• Spontán tumorruptura vérzéssel, amelyet képalkotó vizsgálattal igazoltak a műtét előtt vagy alatt, és a műtét utáni patológiai diagnózis hepatocelluláris karcinóma (HCC).

  a) Azoknál az eseteknél, ahol a tumorruptura véletlen leletként kerül elő a műtét során, a műtét előtti két héten belül fellépő hasi fájdalom klinikai anamnézise szükséges.

• CNLC I-II. stádium.
• Gyógyító műtéti reszekción átesett, intraoperatív öblítéssel ≥5000 ml desztillált vízzel vagy fiziológiás sóoldattal, a műtét utáni patológiával igazolt negatív sebészi margókkal, és teljes választ (CR) elérve, amelyet képalkotó vizsgálattal igazoltak a műtét utáni 4-8 héten belül.
• ECOG PS 0-1
• Child-Pugh A (pontszám ≤6).
• Várható élettartam ≥12 hónap

• A laboratóriumi vizsgálati eredmények, amelyeket az első adag előtt 3 napon belül kaptak, meg kell feleljenek a következő kritériumoknak:

  1. Hematológiai: (A hemoglobin kivételével a beteg nem kaphatott vérátömlesztést, granulocyta kolónia-stimuláló faktort [G-CSF] vagy hematopoietikus szert a szűrés előtti 2 héten belül.) i. Abszolút neutrofil szám ≥1,5 × 10⁹/L; ii. Vérlemezkeszám ≥75 × 10⁹/L; iii. Hemoglobin ≥90 g/L.

  2. Szerumbiokémia:

     i. Szerum albumin ≥30 g/L; ii. Teljes bilirubin ≤1,5 × ULN; iii. ALT és AST ≤3 × ULN; iv. Szerum kreatinin ≤1,5 × ULN, vagy kreatinin clearance >50 ml/perc.

  3. Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤1,2 vagy protrombin idő (PT) ≤2 másodperc a normál felső határ felett.
  4. Vizeletvizsgálat: Vizelet fehérje <2+. (Ha a vizelet fehérje ≥2+, 24 órás vizelet fehérje vizsgálat végezhető; a betegek bevonhatók, ha a 24 órás vizelet fehérje <1,0 g.)
• A HBV-fertőzéses betegeknél (azaz HBsAg-pozitív) HBV DNS-t kell vizsgálni. A HBV DNS szinteknek <2000 IU/ml-nek kell lenniük (vagy <10⁴ másolat/ml-nek, ha a vizsgálati helyszín eredményeket másolat/ml-ben jelent). A HBV DNS ≥2000 IU/ml-es betegeknek legalább 1 hetes antivirális terápiát kell kapniuk az első adag előtt, kizárólag nukleoz(t)id analógok használatával, mint az entekavir, tenofovir diszoproxil fumarát vagy tenofovir alafenamid. A HBV DNS szinteknek ≥1-log (10-szeres) csökkenést kell mutatniuk a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Minden HBV-fertőzött betegnek folytatnia kell az antivirális terápiát a teljes vizsgálati időszak alatt. A HCV RNS-pozitív betegeknek antivirális kezelést kell kapniuk az aktuális klinikai irányelvek szerint.
• A gyermekvállalásra képes női betegeknek negatív β-hCG terhességi tesztet kell végezniük az első adag előtt. A gyermekvállalásra képes női betegeknek és a gyermekvállalásra képes partnerrel rendelkező férfi betegeknek meg kell állapodniuk hatékony fogamzásgátlás használatáról a kezelés alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 6 hónapig.

Kizárási kritériumok:

• Hepatocelluláris karcinómán kívüli patológiai diagnózis, beleértve a cholangiocarcinómát vagy kombinált hepatocelluláris-cholangiocarcinómát.
• Intraoperatív intraperitoneális mosás kemoterápiás szerekkel
• Child-Pugh B vagy C osztály
• ECOG PS > 1
• Műtét utáni képalkotó vizsgálattal igazolt extrahepaticus metastasis, maradványbetegség vagy recidíva jelenléte.
• Korábbi szisztémás antitumor terápia, beleértve a célzott terápiát, immunterápiát, vizsgálati szereket vagy lokális terápiákat, mint a TACE (preoperatív TAE hemostasis céljából megengedett). A reszekció után adjuváns TACE-t kapott betegek szintén ki vannak zárva.
• Klinikailag tünetes közepes vagy súlyos ascites, amely terápiás paracentézist vagy drenázst igényel, vagy Child-Pugh ascites pontszám >2 (csak képalkotón látható minimális ascites jelenléte, társult tünetek nélkül, ki van zárva). Nem kontrollált vagy közepes-nagy méretű pleuralis effúzió vagy pericardialis effúzió.
• Jelenlegi intersticiális tüdőbetegség (ILD), vagy ILD anamnézise, amely glükokortikoid kezelést igényelt, vagy egyéb állapotok, amelyek zavarhatják az immunrelatív pulmonalis toxicitás diagnosztizálását vagy kezelését, beleértve a tüdőfibrózist, organizáló pneumoniát (pl. bronchiolitis obliterans), pneumokoniózist, gyógyszerindukálta pneumoniát vagy idiopathiás pneumoniát. A szűrési mellkas számítógépes tomográfiás (CT) felvételeken aktív pneumónia bizonyítékával rendelkező vagy súlyosan károsodott tüdőfunkciójú betegek ki vannak zárva. A sugárterületen belüli sugár pneumonitis anamnézise megengedett. Aktív tuberkulózis.
• Aktív autoimmun betegség jelenléte, vagy autoimmun betegség anamnézise visszaesés potenciállal [beleértve, de nem kizárólagosan, autoimmun hepatitis, pneumonitis, uveitis, colitis, hypophysitis, vasculitis, nephritis, hyperthyreosis, hypothyreosis (csak hormonpótló terápiával kontrollált hypothyreosisos betegek jogosultak)]. A vitiligo, psoriasis vagy alopecia miatt nem igénylő szisztémás kezelést, vagy jól kontrollált inzulinnal kezelt 1-es típusú diabetes, vagy gyermekkori asztma, amely felnőttkorban teljesen megszűnt bármilyen beavatkozás nélkül, betegek jogosultak. Az asztmás betegek, akik bronchodilatátorokat igényelnek orvosi beavatkozáshoz, ki vannak zárva.
• Immunszuppresszív szerek vagy szisztémás kortikoszteroidok használata immunszuppressziós célból (>10 mg/nap prednizolon vagy ekvivalens dózisban) a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 2 héten belül. Belélegzett vagy topikális kortikoszteroidok, és mellékvese pótló szteroid dózisok ≤10 mg/nap prednizolon ekvivalens, megengedettek aktív autoimmun betegség hiányában.
• Gyomor-bél vérzés anamnézise a kezelés előtti 6 hónapon belül, vagy egyértelmű hajlam gyomor-bél vérzésre, mint magas kockázatú vagy súlyos nyelőcső/gyomor varix, aktív peptikus fekélybetegség, vagy állandóan pozitív széklet rejtett vér teszt (kivéve, ha a követő endoszkópia kizárja a magas kockázatú varixokat). Az alapvonali CT/MRI-n azonosított nyelőcső/gyomor varixos betegek jogosultak lehetnek, ha a vizsgáló szerint enyhe-közepesnek értékeli. Hasfistula, gyomor-bél perforáció vagy intraabdominalis abscesszus jelenléte a randomizálás előtti 6 hónapon belül.
• Ismert örökletes vagy szerzett vérzés (pl. koagulációs zavarok) vagy tromboticus hajlam, mint hemophilia, koagulopátia, thrombocytopenia stb. Jelenlegi terápiás teljes dózisú orális vagy injekciós antikoagulánsok vagy trombolitikus szerek használata (profilaktikus alacsony dózisú aspirin stb. használata megengedett).
• Tromboticus vagy embolikus események anamnézise a kezelés előtti 6 hónapon belül, mint cerebrovascularis baleset (beleértve az átmeneti ischaemiás atakust, agyvérzést, agyinfarktust), pulmonary emboliát stb.
• Rosszul kontrollált vagy jelentős szívbetegség, beleértve: (1) Szívfunkció károsodás ≥ II. fokozat New York Heart Association (NYHA) osztályozás szerint, vagy bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <50% echokardiográfián; (2) Instabil angina; (3) Myocardiális infarktus a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 1 éven belül; (4) Klinikailag jelentős supraventricularis vagy ventricularis arrhythmia, amely kezelést vagy beavatkozást igényel; (5) QTc intervallum >450 ms (férfiak) vagy >470 ms (nők).
• Antihipertenzív gyógyszerrel nem megfelelően kontrollált hypertonia (szisztolés vérnyomás ≥140 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás ≥90 Hgmm, legalább 2 mérés átlaga alapján). Hipertenzív krízis vagy hipertenzív encephalopathia anamnézise.
• Főér betegség a kezelés előtti 6 hónapon belül (pl. sebészi javítást igénylő aortaaneurizma vagy friss perifériás arteriális thrombosis).
• Súlyos, nem gyógyuló vagy felnyílt sebek, aktív fekélyek vagy nem gyógyult csonttörések.
• Tabletta nyelési képtelenség, malabszorpciós szindróma vagy bármilyen állapot, amely veszélyezteti a gyomor-bél felszívódást.
• Súlyos fertőzés a kezelés előtti 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, kórházi kezelést igénylő fertőzést, bacteraemiát vagy súlyos pneumoniás szövődményeket. Terápiás antibiotikumok (orális vagy intravénás) a randomizálás előtti 14 napon belül (profilaktikus antibiotikum használat megengedett). Magyarázat nélküli láz ≥38,5°C a randomizálás előtti 7 napon belül, vagy alapvonali fehérvérsejtszám >15×10⁹/L.
• Ismert veleszületett vagy szerzett immunhiány (pl. HIV fertőzés).
• Élő, attenuált védőoltások beadása a kezelés előtti 28 napon belül, vagy ilyen védőoltások igényének várható jelenléte a vizsgálati időszak alatt.
• Bármely más állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint befolyásolhatja az eredmények értelmezését, veszélyeztetheti a beteg biztonságát vagy vezethet a vizsgálat idő előtti befejezéséhez. Ez magában foglalja az alkohol- vagy szerfogyasztást, egyéb súlyos egyidejű betegségeket (beleértve a pszichiátriai zavarokat) kezelést igénylő, súlyos laboratóriumi abnormitásokat vagy jelentős társadalmi/családi körülményeket.