Sintilimab associé au biosimilaire du bévacizumab comme traitement adjuvant après résection d'un carcinome hépatocellulaire rompu : une étude prospective, exploratoire, à un seul bras (CLEAR-2)

Critères d'inclusion :

• Les patients fournissent volontairement un consentement éclairé écrit, avec une autorisation obtenue du patient ou de son représentant légal avant toute procédure liée au protocole.
• Âge ≥ 18 ans et ≤ 75 ans ; hommes et femmes

• Rupture tumorale spontanée avec hémorragie confirmée par imagerie avant ou pendant la chirurgie, avec un diagnostic pathologique postopératoire de carcinome hépatocellulaire (CHC).

  a) Pour les cas où la rupture tumorale est une découverte fortuite pendant la chirurgie, un historique clinique de douleur abdominale dans les deux semaines précédant la chirurgie est requis.

• Stade CNLC I-II.
• Avoir subi une résection chirurgicale curative, avec une irrigation peropératoire utilisant ≥5000 mL d'eau distillée ou de sérum physiologique, des marges chirurgicales négatives confirmées par la pathologie postopératoire, et une réponse complète (RC) confirmée par imagerie dans les 4-8 semaines après la chirurgie.
• ECOG PS 0-1
• Child-Pugh A (score ≤6).
• Espérance de vie ≥12 mois

• Les résultats des tests de laboratoire obtenus dans les 3 jours précédant la première dose doivent répondre aux critères suivants :

  1. Hématologiques : (À l'exception de l'hémoglobine, le patient ne doit pas avoir reçu de transfusion sanguine, de facteur de croissance des colonies de granulocytes [G-CSF] ou d'agents hématopoïétiques dans les 2 semaines précédant le dépistage.) i. Numération absolue des neutrophiles ≥1,5 × 10⁹/L ; ii. Numération plaquettaire ≥75 × 10⁹/L ; iii. Hémoglobine ≥90 g/L.

  2. Biochimie sérique :

     i. Albumine sérique ≥30 g/L ; ii. Bilirubine totale ≤1,5 × LSN ; iii. ALT et AST ≤3 × LSN ; iv. Créatinine sérique ≤1,5 × LSN, ou clairance de la créatinine >50 mL/min.

  3. Rapport international normalisé (INR) ≤1,2 ou temps de prothrombine (TP) ≤2 secondes au-dessus de la limite supérieure de la normale.
  4. Analyse d'urine : Protéinurie <2+. (Si la protéinurie est ≥2+, un test de protéinurie des 24 heures peut être réalisé ; les patients peuvent être inclus si la protéinurie des 24 heures <1,0 g.)
• Pour les patients infectés par le VHB (c'est-à-dire AgHBs positif), l'ADN du VHB doit être testé. Les taux d'ADN du VHB doivent être <2000 UI/mL (ou <10⁴ copies/mL si le site d'étude rapporte les résultats en copies/mL). Les patients avec un ADN du VHB ≥2000 UI/mL doivent recevoir au moins 1 semaine de traitement antiviral avant la première dose, en utilisant uniquement des analogues nucléos(t)idiques tels que l'entécavir, le fumarate de ténofovir disoproxil ou le ténofovir alafénamide. Les taux d'ADN du VHB doivent montrer une réduction ≥1 log (10 fois) avant le début du traitement de l'étude. Tous les patients infectés par le VHB doivent poursuivre le traitement antiviral pendant toute la durée de l'étude. Les patients positifs pour l'ARN du VHC doivent recevoir un traitement antiviral selon les directives cliniques actuelles.
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse β-hCG négatif avant la première dose. Les patientes en âge de procréer et les patients masculins dont les partenaires sont en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose du médicament de l'étude.

Critères d'exclusion :

• Diagnostic pathologique autre que le carcinome hépatocellulaire, y compris le cholangiocarcinome ou le carcinome hépatocellulaire-cholangiocarcinome combiné.
• Lavage intrapéritonéal peropératoire avec des agents chimiothérapeutiques
• Classe Child-Pugh B ou C
• ECOG PS > 1
• Imagerie postopératoire confirmant la présence de métastases extrahépatiques, de maladie résiduelle ou de récidive.
• Traitement antitumoral systémique antérieur, y compris thérapie ciblée, immunothérapie, médicaments expérimentaux ou thérapies locales telles que la TACE (la TAE préopératoire pour hémostase est autorisée). Les patients ayant reçu une TACE adjuvante après la résection sont également exclus.
• Ascite symptomatique cliniquement modérée ou sévère nécessitant une paracentèse ou un drainage thérapeutique, ou un score d'ascite de Child-Pugh >2 (la présence d'une ascite minime uniquement à l'imagerie, sans symptômes associés, est exclue). Épanchement pleural ou péricardique non contrôlé ou modéré à important.
• Maladie pulmonaire interstitielle (MPI) actuelle, ou antécédent de MPI nécessitant un traitement par glucocorticostéroïdes, ou d'autres conditions pouvant interférer avec le diagnostic ou la gestion de la toxicité pulmonaire liée à l'immunité, y compris fibrose pulmonaire, pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), pneumoconiose, pneumonie médicamenteuse ou pneumonie idiopathique. Les patients avec des signes de pneumonie active sur les scanners thoraciques de dépistage par tomodensitométrie (TDM) ou une fonction pulmonaire gravement altérée sont exclus. Les antécédents de pneumonite radique dans le champ d'irradiation sont autorisés. Tuberculose active.
• Présence d'une maladie auto-immune active, ou antécédent de maladie auto-immune avec un potentiel de récidive [y compris, mais sans s'y limiter, hépatite auto-immune, pneumonie, uvéite, colite, hypophysite, vascularite, néphrite, hyperthyroïdie, hypothyroïdie (les patients avec hypothyroïdie contrôlée uniquement par hormonothérapie substitutive sont éligibles)]. Les patients avec vitiligo, psoriasis ou alopécie ne nécessitant pas de traitement systémique, ou diabète de type I bien contrôlé par insuline, ou asthme infantile complètement résolu à l'âge adulte sans aucune intervention sont éligibles. Les patients asthmatiques nécessitant des bronchodilatateurs pour une intervention médicale sont exclus.
• Utilisation d'agents immunosuppresseurs ou de corticostéroïdes systémiques à des fins immunosuppressives (à des doses >10 mg/jour de prednisone ou équivalent) dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude. Les corticostéroïdes inhalés ou topiques, et les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien ≤10 mg/jour équivalent prednisone, sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Antécédent de saignement gastro-intestinal dans les 6 mois précédant le traitement, ou prédisposition certaine au saignement gastro-intestinal, telle que varices œsophagiennes/gastriques à haut risque ou sévères, ulcère peptique actif, ou test de sang occulte fécal positivement persistant (sauf si une endoscopie de suivi exclut des varices à haut risque). Les patients avec des varices œsophagiennes/gastriques identifiées sur la TDM/IRM de base peuvent être éligibles si évalués par l'investigateur comme légères à modérées. Présence de fistule abdominale, perforation gastro-intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la randomisation.
• Trouble hémorragique (par exemple, troubles de la coagulation) ou tendance thrombotique héréditaire ou acquise connue, telle que hémophilie, coagulopathie, thrombocytopénie, etc. Utilisation thérapeutique actuelle d'anticoagulants oraux ou injectables à pleine dose ou d'agents thrombolytiques (l'utilisation prophylactique de faibles doses d'aspirine, etc., est autorisée).
• Antécédent d'événements thrombotiques ou emboliques dans les 6 mois précédant le traitement, tels qu'accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire, hémorragie cérébrale, infarctus cérébral), embolie pulmonaire, etc.
• Maladie cardiaque mal contrôlée ou significative, y compris : (1) Dysfonction cardiaque ≥ Grade II selon la classification de la New York Heart Association (NYHA), ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <50% à l'échocardiographie ; (2) Angine instable ; (3) Infarctus du myocarde dans l'année précédant le début du traitement de l'étude ; (4) Arythmie supraventriculaire ou ventriculaire cliniquement significative nécessitant un traitement ou une intervention ; (5) Intervalle QTc >450 ms (hommes) ou >470 ms (femmes).
• Hypertension non adéquatement contrôlée par un traitement antihypertenseur (PA systolique ≥140 mmHg ou PA diastolique ≥90 mmHg, basé sur la moyenne de ≥2 mesures). Antécédent de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.
• Maladie vasculaire majeure dans les 6 mois précédant le traitement (par exemple, anévrisme de l'aorte nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente).
• Plaies graves, non cicatrisantes ou déhiscentes, ulcères actifs ou fractures osseuses non consolidées.
• Incapacité à avaler des comprimés, syndrome de malabsorption ou toute condition compromettant l'absorption gastro-intestinale.
• Infection sévère dans les 4 semaines précédant le traitement, y compris, mais sans s'y limiter, hospitalisation pour infection, bactériémie ou complications pneumoniques sévères. Antibiotiques thérapeutiques (oraux ou intraveineux) dans les 14 jours précédant la randomisation (l'utilisation prophylactique d'antibiotiques est autorisée). Fièvre inexpliquée ≥38,5°C dans les 7 jours précédant la randomisation, ou numération leucocytaire de base >15×10⁹/L.
• Immunodéficience congénitale ou acquise connue (par exemple, infection par le VIH).
• Administration de vaccins vivants atténués dans les 28 jours précédant le traitement, ou anticipation d'un besoin de tels vaccins pendant la période de l'étude.
• Toute autre condition qui, selon le jugement de l'investigateur, peut affecter l'interprétation des résultats, compromettre la sécurité du patient ou entraîner une terminaison prématurée de l'étude. Cela inclut l'abus d'alcool ou de substances, d'autres maladies graves concomitantes (y compris troubles psychiatriques) nécessitant un traitement, des anomalies de laboratoire sévères ou des circonstances sociales/familiales significatives.