Sintilimab kombiniert mit Bevacizumab-Biosimilar als adjuvante Behandlung nach Resektion von rupturiertem hepatozellulärem Karzinom: Eine prospektive, explorative, einarmige Studie (CLEAR-2)

Einschlusskriterien:

• Patienten geben freiwillig eine schriftliche Einwilligungserklärung ab, wobei die Genehmigung vom Patienten oder gesetzlichen Vertreter vor allen protokollbezogenen Verfahren eingeholt wird.
• Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 75 Jahre; sowohl weiblich als auch männlich

• Spontane Tumorruptur mit Blutung, die durch Bildgebung vor oder während der Operation bestätigt wurde, mit postoperativer pathologischer Diagnose eines hepatozellulären Karzinoms (HCC).

  a) Für Fälle, bei denen die Tumorruptur ein Zufallsbefund während der Operation ist, ist eine klinische Vorgeschichte von Bauchschmerzen innerhalb der zwei Wochen vor der Operation erforderlich.

• CNLC-Stadium I-II.
• Durchgeführte kurative chirurgische Resektion, mit intraoperativer Spülung unter Verwendung von ≥5000 ml destilliertem Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung, bestätigte negative Resektionsränder in der postoperativen Pathologie und Erreichen einer vollständigen Remission (CR), bestätigt durch Bildgebung innerhalb von 4-8 Wochen nach der Operation.
• ECOG PS 0-1
• Child-Pugh A (Punktzahl ≤6).
• Lebenserwartung ≥12 Monate

• Laborergebnisse, die innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis erhalten wurden, müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Hämatologisch:(Außer Hämoglobin darf der Patient innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening keine Bluttransfusion, Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor [G-CSF] oder hämatopoetische Mittel erhalten haben.) i. Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 × 10⁹/L; ii. Thrombozytenzahl ≥75 × 10⁹/L; iii. Hämoglobin ≥90 g/L.

  2. Serumbiochemie:

     i. Serumalbumin ≥30 g/L; ii. Gesamtbilirubin ≤1,5 × obere Normgrenze (ULN); iii. ALT und AST ≤3 × ULN; iv. Serumkreatinin ≤1,5 × ULN, oder Kreatinin-Clearance >50 ml/min.

  3. International normalisierte Ratio (INR) ≤1,2 oder Prothrombinzeit (PT) ≤2 Sekunden über der oberen Normgrenze.
  4. Urinanalyse:Urinprotein <2+.(Wenn Urinprotein ≥2+ ist, kann ein 24-Stunden-Urinprotein-Test durchgeführt werden; Patienten können eingeschlossen werden, wenn 24-Stunden-Urinprotein <1,0 g beträgt.)
• Für Patienten mit HBV-Infektion (d.h. HBsAg-positiv) muss HBV-DNA getestet werden. HBV-DNA-Spiegel müssen <2000 IU/ml (oder <10⁴ Kopien/ml, wenn die Studienstelle Ergebnisse in Kopien/ml meldet) betragen. Patienten mit HBV-DNA ≥2000 IU/ml müssen mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis eine antivirale Therapie erhalten, wobei nur Nukleos(t)id-Analoga wie Entecavir, Tenofovir-Disoproxil-Fumarat oder Tenofovir-Alafenamid verwendet werden dürfen. HBV-DNA-Spiegel müssen vor Beginn der Studienbehandlung eine ≥1-log (10-fache) Reduktion zeigen. Alle HBV-infizierten Patienten müssen die antivirale Therapie während der gesamten Studiendauer fortsetzen. Patienten, die HCV-RNA-positiv sind, müssen gemäß aktuellen klinischen Leitlinien eine antivirale Behandlung erhalten.
• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen vor der ersten Dosis einen negativen β-hCG-Schwangerschaftstest haben. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Behandlung und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments wirksame Verhütungsmethoden zu verwenden.

Ausschlusskriterien:

• Pathologische Diagnose außer hepatozelluläres Karzinom, einschließlich Cholangiokarzinom oder kombiniertes hepatozelluläres-Cholangiokarzinom.
• Intraoperative intraperitoneale Lavage mit Chemotherapeutika
• Child-Pugh-Klasse B oder C
• ECOG PS > 1
• Postoperative Bildgebung, die das Vorhandensein von extrahepatischen Metastasen, Resterkrankung oder Rezidiv bestätigt.
• Vorherige systemische Antitumortherapie, einschließlich zielgerichteter Therapie, Immuntherapie, Prüfpräparate oder lokaler Therapien wie TACE (präoperative TAE zur Hämostase ist erlaubt). Patienten, die nach Resektion eine adjuvante TACE erhalten haben, sind ebenfalls ausgeschlossen.
• Klinisch symptomatischer mittelschwerer oder schwerer Aszites, der therapeutische Parazentese oder Drainage erfordert, oder ein Child-Pugh-Aszites-Score >2 (das Vorhandensein von minimalem Aszites nur in der Bildgebung, ohne assoziierte Symptome, ist ausgeschlossen). Unkontrollierter oder mittelschwerer bis großer Pleuraerguss oder Perikarderguss.
• Aktuelle interstitielle Lungenerkrankung (ILD), oder Vorgeschichte von ILD, die eine Glukokortikoid-Behandlung erforderte, oder andere Zustände, die die Diagnose oder Behandlung immunvermittelter pulmonaler Toxizität beeinträchtigen könnten, einschließlich Lungenfibrose, organisierende Pneumonie (z.B. Bronchiolitis obliterans), Pneumokoniose, medikamenteninduzierte Pneumonie oder idiopathische Pneumonie. Patienten mit Hinweisen auf aktive Pneumonie in Screening-Thorax-Computertomographie (CT)-Scans oder stark eingeschränkter Lungenfunktion sind ausgeschlossen. Vorgeschichte von Strahlenpneumonitis innerhalb des Bestrahlungsfeldes ist erlaubt. Aktive Tuberkulose.
• Vorhandensein einer aktiven Autoimmunerkrankung oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung mit Wiederauftrittsrisiko [einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Autoimmunhepatitis, Pneumonitis, Uveitis, Kolitis, Hypophysitis, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose, Hypothyreose (Patienten mit Hypothyreose, die nur mit Hormonersatztherapie kontrolliert wird, sind berechtigt)]. Patienten mit Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie, die keine systemische Behandlung erfordern, oder gut kontrollierter Typ-I-Diabetes mit Insulin, oder Kindheitsasthma, das im Erwachsenenalter vollständig abgeklungen ist ohne jegliche Intervention, sind berechtigt. Asthmatiker, die Bronchodilatatoren für medizinische Intervention benötigen, sind ausgeschlossen.
• Verwendung von immunsuppressiven Mitteln oder systemischen Kortikosteroiden zu immunsuppressiven Zwecken (in Dosen >10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Inhalative oder topische Kortikosteroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen ≤10 mg/Tag Prednison-Äquivalent sind in Abwesenheit aktiver Autoimmunerkrankung erlaubt.
• Vorgeschichte von gastrointestinalen Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor der Behandlung oder definitive Prädisposition für gastrointestinale Blutungen, wie hochgradige oder schwere Ösophagus-/Magenvarizen, aktive peptische Ulkuskrankheit oder persistierend positiver Stuhl-Okkultblut-Test (sofern die Nachfolge-Endoskopie hochgradige Varizen ausschließt). Patienten mit Ösophagus-/Magenvarizen, die im Basis-CT/MRT identifiziert wurden, können berechtigt sein, wenn vom Prüfer als leicht bis mittelschwer eingestuft. Vorhandensein von abdominaler Fistel, gastrointestinaler Perforation oder intraabdominalem Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.
• Bekannte erbliche oder erworbene Blutungsneigung (z.B. Gerinnungsstörungen) oder Thromboseneigung, wie Hämophilie, Koagulopathie, Thrombozytopenie, etc. Aktuelle therapeutische Anwendung von voll dosierten oralen oder injizierbaren Antikoagulantien oder Thrombolytika (prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin, etc., ist erlaubt).
• Vorgeschichte von thrombotischen oder embolischen Ereignissen innerhalb von 6 Monaten vor der Behandlung, wie zerebrovaskulärer Insult (einschließlich transitorisch ischämischer Attacke, Hirnblutung, Hirninfarkt), Lungenembolie, etc.
• Schlecht kontrollierte oder signifikante Herzerkrankung, einschließlich: (1) Herzinsuffizienz ≥ Grad II nach New York Heart Association (NYHA)-Klassifikation, oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50% im Echokardiogramm; (2) Instabile Angina pectoris; (3) Myokardinfarkt innerhalb von 1 Jahr vor Beginn der Studienbehandlung; (4) Klinisch signifikante supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmie, die Behandlung oder Intervention erfordert; (5) QTc-Intervall >450 ms (Männer) oder >470 ms (Frauen).
• Hypertonie, die mit Antihypertensiva nicht angemessen kontrolliert ist (systolischer Blutdruck ≥140 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥90 mmHg, basierend auf dem Durchschnitt von ≥2 Messungen). Vorgeschichte von hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie.
• Schwere Gefäßerkrankung innerhalb von 6 Monaten vor der Behandlung (z.B. Aortenaneurysma, das chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzliche periphere arterielle Thrombose).
• Schwere, nicht heilende oder dehiszente Wunden, aktive Ulzera oder nicht verheilte Knochenbrüche.
• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken, Malabsorptionssyndrom oder jeglicher Zustand, der die gastrointestinale Absorption beeinträchtigt.
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Infektion, Bakteriämie oder schwerer pneumonischer Komplikationen. Therapeutische Antibiotika (oral oder intravenös) innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung (prophylaktische Antibiotika-Anwendung ist erlaubt). Unerklärtes Fieber ≥38,5°C innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung oder basische Leukozytenzahl >15×10⁹/L.
• Bekannte angeborene oder erworbene Immunschwäche (z.B. HIV-Infektion).
• Verabreichung von Lebendimpfstoffen innerhalb von 28 Tagen vor der Behandlung oder Erwartung der Notwendigkeit solcher Impfstoffe während der Studiendauer.
• Jeglicher andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen, die Patientensicherheit gefährden oder zu vorzeitigem Studienabbruch führen könnte. Dies schließt Alkohol- oder Drogenmissbrauch, andere schwere Begleiterkrankungen (einschließlich psychiatrischer Störungen), die Behandlung erfordern, schwere Laboranomalien oder signifikante soziale/familiäre Umstände ein.