Sintilimab kombinerat med bevacizumab-biosimilar som adjuvansbehandling efter resektion av rupturerad hepatocellulär karcinom: En prospektiv, explorativ, enarmsstudie (CLEAR-2)

Inklusionskriterier:

• Patienterna lämnar frivilligt skriftligt informerat samtycke, med auktorisation från patienten eller laglig företrädare före alla protokollrelaterade procedurer.
• Ålder ≥ 18 år och ≤ 75 år; både kvinnor och män

• Spontan tumörruptur med blödning bekräftad genom avbildning före eller under operation, med postoperativ patologisk diagnos av hepatocellulärt karcinom (HCC).

  a) För fall där tumörruptur är ett tillfälligt fynd under operation, krävs en klinisk historia av buksmärta inom de två veckorna före operation.

• CNLC-stadium I-II.
• Har genomgått kurativ kirurgisk resektion, med intraoperativ sköljning med ≥5000 ml destillerat vatten eller normalt saltlösning, bekräftad negativ kirurgisk marginal på postoperativ patologi, och uppnått komplett respons (CR) bekräftad genom avbildning inom 4-8 veckor efter operation.
• ECOG PS 0-1
• Child-Pugh A (poäng ≤6).
• Förväntad livslängd ≥12 månader

• Laboratorieresultat erhållna inom 3 dagar före första dosen måste uppfylla följande kriterier:

  1. Hematologi:(Utom för hemoglobin får patienten inte ha fått blodtransfusion, granulocytkolonistimulerande faktor [G-CSF] eller hematopoietiska läkemedel inom 2 veckor före screening.) i. Absolut neutrofilantal ≥1,5 × 10⁹/l; ii. Trombocytantal ≥75 × 10⁹/l; iii. Hemoglobin ≥90 g/l.

  2. Serumbiokemi:

     i. Serumalbumin ≥30 g/l; ii. Total bilirubin ≤1,5 × ÖGV; iii. ALT och AST ≤3 × ÖGV; iv. Serumkreatinin ≤1,5 × ÖGV, eller kreatininclearance >50 ml/min.

  3. Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1,2 eller protrombin tid (PT) ≤2 sekunder över övre normalgräns.
  4. Urinanalys:Urinprotein <2+.(Om urinprotein är ≥2+ kan ett 24-timmars urinproteintest utföras; patienter kan inkluderas om 24-timmars urinprotein <1,0 g.)
• För patienter med HBV-infektion (dvs. HBsAg-positiva) måste HBV-DNA testas. HBV-DNA-nivåer måste vara <2000 IU/ml (eller <10⁴ kopior/ml om studiecentret rapporterar resultat i kopior/ml). Patienter med HBV-DNA ≥2000 IU/ml måste ha fått minst 1 veckas antiviral behandling före första dosen, med endast nukleos(t)idanaloger som entecavir, tenofovirdisoproxilfumarat eller tenofoviralafenamid. HBV-DNA-nivåer måste visa en ≥1-log (10-faldig) minskning före start av studiebehandling. Alla HBV-infekterade patienter måste fortsätta antiviral behandling under hela studieperioden. Patienter som är HCV-RNA-positiva måste få antiviral behandling enligt aktuella kliniska riktlinjer.
• Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt β-hCG-graviditetstest före första dosen. Kvinnliga patienter i fertil ålder och manliga patienter med partner i fertil ålder måste samtycka till att använda effektiv preventivmedel under behandling och i 6 månader efter sista dos av studieläkemedel.

Exklusionskriterier:

• Patologisk diagnos annan än hepatocellulärt karcinom, inklusive kolangiocarcinom eller kombinerat hepatocellulärt-kolangiocarcinom.
• Intraoperativ intraperitoneal lavage med cytostatika
• Child-Pugh klass B eller C
• ECOG PS > 1
• Postoperativ avbildning bekräftar förekomst av extrahepatisk metastas, resttumör eller återfall.
• Tidigare systemisk antitumörbehandling, inklusive målriktad terapi, immunterapi, undersökningsläkemedel eller lokalbehandlingar som TACE (preoperativ TAE för hemostas tillåts). Patienter som fått adjuvant TACE efter resektion exkluderas också.
• Kliniskt symptomatisk måttlig eller svår ascites som kräver terapeutisk punktering eller dränage, eller Child-Pugh ascitespoäng >2 (förekomst av minimal ascites endast på avbildning, utan associerade symptom, exkluderas). Okontrollerad eller måttlig till stor pleuravätska eller perikardialvätska.
• Aktuell interstitiell lungsjukdom (ILD), eller historia av ILD som krävt glukokortikoidbehandling, eller andra tillstånd som kan störa diagnos eller hantering av immunrelaterad lungtoxicitet, inklusive lungfibros, organiserande pneumoni (t.ex. bronkiolitis obliterans), pneumokonios, läkemedelsinducerad pneumoni eller idiopatisk pneumoni. Patienter med tecken på aktiv pneumoni på screeningsröntgen av bröstet (CT) eller svårt nedsatt lungfunktion exkluderas. Historia av strålpneumonit inom strålfältet tillåts. Aktiv tuberkulos.
• Förekomst av aktiv autoimmun sjukdom, eller historia av autoimmun sjukdom med potential för återfall [inklusive men inte begränsat till autoimmun hepatit, pneumonit, uveit, kolit, hypofysit, vaskulit, nefrit, hypertyreos, hypotyreos (patienter med hypotyreos kontrollerad endast med hormonersättningsterapi är berättigade)]. Patienter med vitiligo, psoriasis eller alopeci som inte kräver systemisk behandling, eller välkontrollerad typ 1-diabetes med insulin, eller barndomsastma som helt lösts upp i vuxen ålder utan någon intervention är berättigade. Astmatiska patienter som kräver bronkodilatorer för medicinsk intervention exkluderas.
• Användning av immunosuppressiva medel eller systemiska kortikosteroider för immunosuppressiva ändamål (i doser >10 mg/dag prednisolon eller ekvivalent) inom 2 veckor före start av studiebehandling. Inhalerade eller topiska kortikosteroider, och binyreersättningssteroider i doser ≤10 mg/dag prednisolonekvivalent, tillåts i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
• Historia av gastrointestinal blödning inom 6 månader före behandling, eller definitiv benägenhet för gastrointestinal blödning, såsom högrisk eller svår esofageal/magvarix, aktiv peptisk ulcersjukdom, eller ihållande positivt fekalokult blodtest (om inte uppföljningsendoskopi utesluter högriskvarixer). Patienter med esofageal/magvarix identifierade på baslinje-CT/MRT kan vara berättigade om bedömda av utredaren som milda till måttliga. Förekomst av abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominell abscess inom 6 månader före randomisering.
• Känd ärftlig eller förvärvad blödning (t.ex. koagulationsrubbning) eller trombostendens, såsom hemofili, koagulopati, trombocytopeni, etc. Aktuell terapeutisk användning av full dos oral eller injicerbar antikoagulantia eller trombolytika (profylaktisk användning av lågdos aspirin, etc., tillåts).
• Historia av trombotiska eller emboliska händelser inom 6 månader före behandling, såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive transient ischemisk attack, cerebral blödning, cerebral infarkt), lungemboli, etc.
• Dåligt kontrollerad eller signifikant hjärtsjukdom, inklusive: (1) Hjärtfunktionsnedsättning ≥ grad II enligt New York Heart Association (NYHA) klassificering, eller vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) <50% på ekokardiografi; (2) Instabil angina; (3) Myokardinfarkt inom 1 år före start av studiebehandling; (4) Kliniskt signifikant supraventrikulär eller ventrikulär arytmi som kräver behandling eller intervention; (5) QTc-intervall >450 ms (män) eller >470 ms (kvinnor).
• Hypertoni som inte är adekvat kontrollerad med antihypertensiv medicinering (systoliskt BT ≥140 mmHg eller diastoliskt BT ≥90 mmHg, baserat på medelvärdet av ≥2 avläsningar). Historia av hypertonikris eller hypertonencefalopati.
• Stor kärlsjukdom inom 6 månader före behandling (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen perifer artärtrombos).
• Svåra, icke-läkande eller dehiscerade sår, aktiva sår eller oläkta benfrakturer.
• Oförmåga att svälja tabletter, malabsorptionssyndrom, eller något tillstånd som äventyrar gastrointestinal absorption.
• Svår infektion inom 4 veckor före behandling, inklusive men inte begränsat till, sjukhusvistelse för infektion, bakteriemi, eller svåra pneumoniska komplikationer. Terapeutiska antibiotika (orala eller intravenösa) inom 14 dagar före randomisering (profylaktisk antibiotikaanvändning tillåts). Oförklarad feber ≥38,5°C inom 7 dagar före randomisering, eller baslinjevärde för vit blodkroppar >15×10⁹/l.
• Känd medfödd eller förvärvad immunbrist (t.ex. HIV-infektion).
• Administration av levande försvagade vacciner inom 28 dagar före behandling, eller förväntat behov av sådana vacciner under studieperioden.
• Något annat tillstånd som, enligt utredarens bedömning, kan påverka tolkningen av resultat, äventyra patientens säkerhet, eller leda till förtida studieavslut. Detta inkluderar alkohol- eller drogmissbruk, andra svåra samtidiga sjukdomar (inklusive psykiatriska störningar) som kräver behandling, svåra laboratorieavvikelser, eller betydande sociala/familjära omständigheter.