Sintilimab combinado con biosimilar de bevacizumab como tratamiento adyuvante tras la resección de carcinoma hepatocelular roto: Un estudio prospectivo, exploratorio, de un solo brazo (CLEAR-2)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes proporcionan voluntariamente el consentimiento informado por escrito, con autorización obtenida del paciente o representante legal antes de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo.
• Edad ≥ 18 años y ≤ 75 años; tanto mujeres como hombres.

• Rotura tumoral espontánea con hemorragia confirmada por imagen antes o durante la cirugía, con diagnóstico patológico postoperatorio de carcinoma hepatocelular (CHC).

  a) Para casos en los que la rotura tumoral es un hallazgo incidental durante la cirugía, se requiere una historia clínica de dolor abdominal en las dos semanas previas a la cirugía.

• Estadio CNLC I-II.
• Haber sido sometido a resección quirúrgica curativa, con irrigación intraoperatoria usando ≥5000 mL de agua destilada o solución salina normal, márgenes quirúrgicos negativos confirmados en patología postoperatoria, y logro de una respuesta completa (RC) confirmada por imagen dentro de las 4-8 semanas después de la cirugía.
• ECOG PS 0-1.
• Child-Pugh A (puntuación ≤6).
• Expectativa de vida ≥12 meses.

• Los resultados de las pruebas de laboratorio obtenidos dentro de los 3 días previos a la primera dosis deben cumplir los siguientes criterios:

  1. Hematológicos: (Excepto la hemoglobina, el paciente no debe haber recibido transfusión sanguínea, factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF] o agentes hematopoyéticos dentro de las 2 semanas previas al cribado.) i. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 10⁹/L; ii. Recuento de plaquetas ≥75 × 10⁹/L; iii. Hemoglobina ≥90 g/L.

  2. Bioquímica sérica:

     i. Albúmina sérica ≥30 g/L; ii. Bilirrubina total ≤1,5 × LSN; iii. ALT y AST ≤3 × LSN; iv. Creatinina sérica ≤1,5 × LSN, o aclaramiento de creatinina >50 mL/min.

  3. Relación normalizada internacional (INR) ≤1,2 o tiempo de protrombina (TP) ≤2 segundos por encima del límite superior normal.
  4. Análisis de orina: Proteína en orina <2+. (Si la proteína en orina es ≥2+, puede realizarse una prueba de proteína en orina de 24 horas; los pacientes pueden ser incluidos si la proteína en orina de 24 horas es <1,0 g.)
• Para pacientes con infección por VHB (es decir, HBsAg positivo), se debe realizar la prueba de ADN del VHB. Los niveles de ADN del VHB deben ser <2000 UI/mL (o <10⁴ copias/mL si el centro del estudio reporta resultados en copias/mL). Los pacientes con ADN del VHB ≥2000 UI/mL deben recibir al menos 1 semana de terapia antiviral antes de la primera dosis, usando solo análogos de nucleós(t)idos como entecavir, tenofovir disoproxil fumarato o tenofovir alafenamida. Los niveles de ADN del VHB deben mostrar una reducción ≥1-log (10 veces) antes del inicio del tratamiento del estudio. Todos los pacientes infectados por VHB deben continuar la terapia antiviral durante todo el período del estudio. Los pacientes que sean ARN del VHC positivo deben recibir tratamiento antiviral según las pautas clínicas actuales.
• Las pacientes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo de β-hCG negativa antes de la primera dosis. Las pacientes femeninas en edad fértil y los pacientes masculinos con parejas en edad fértil deben acordar usar anticoncepción efectiva durante el tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.

Criterios de exclusión:

• Diagnóstico patológico distinto del carcinoma hepatocelular, incluyendo colangiocarcinoma o carcinoma hepatocelular-colangiocarcinoma combinado.
• Lavado intraperitoneal intraoperatorio con agentes quimioterapéuticos.
• Clase Child-Pugh B o C.
• ECOG PS > 1.
• Imagen postoperatoria que confirme la presencia de metástasis extrahepática, enfermedad residual o recurrencia.
• Terapia antitumoral sistémica previa, incluyendo terapia dirigida, inmunoterapia, fármacos en investigación o terapias locales como TACE (se permite TAE preoperatorio para hemostasia). Los pacientes que recibieron TACE adyuvante después de la resección también están excluidos.
• Ascitis clínicamente sintomática moderada o grave que requiera paracentesis terapéutica o drenaje, o una puntuación de ascitis de Child-Pugh >2 (se excluye la presencia de ascitis mínima solo en imagen, sin síntomas asociados). Derrame pleural o pericárdico no controlado o moderado a grande.
• Enfermedad pulmonar intersticial (EPI) actual, o antecedentes de EPI que requirieron tratamiento con glucocorticoides, u otras condiciones que puedan interferir con el diagnóstico o manejo de toxicidad pulmonar relacionada con la inmunidad, incluyendo fibrosis pulmonar, neumonía organizada (ej., bronquiolitis obliterante), neumoconiosis, neumonía inducida por fármacos o neumonía idiopática. Se excluyen pacientes con evidencia de neumonía activa en tomografías computarizadas (TC) torácicas de cribado o función pulmonar gravemente deteriorada. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación dentro del campo de irradiación. Tuberculosis activa.
• Presencia de una enfermedad autoinmune activa, o antecedentes de enfermedad autoinmune con potencial de recurrencia [incluyendo, pero no limitado a, hepatitis autoinmune, neumonitis, uveítis, colitis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo (los pacientes con hipotiroidismo controlado solo con terapia de reemplazo hormonal son elegibles)]. Los pacientes con vitíligo, psoriasis o alopecia que no requieran tratamiento sistémico, o diabetes tipo I bien controlada con insulina, o asma infantil que se resolvió completamente en la adultez sin intervención alguna, son elegibles. Se excluyen pacientes asmáticos que requieran broncodilatadores para intervención médica.
• Uso de agentes inmunosupresores o corticosteroides sistémicos con fines inmunosupresores (en dosis >10 mg/día de prednisona o equivalente) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio. Se permiten corticosteroides inhalados o tópicos, y dosis de esteroides de reemplazo adrenal ≤10 mg/día equivalente de prednisona, en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Antecedentes de hemorragia gastrointestinal dentro de los 6 meses previos al tratamiento, o predisposición definida a hemorragia gastrointestinal, como varices esofágicas/gástricas de alto riesgo o graves, enfermedad ulcerosa péptica activa, o prueba de sangre oculta en heces persistentemente positiva (a menos que una endoscopia de seguimiento descarte varices de alto riesgo). Los pacientes con varices esofágicas/gástricas identificadas en TC/RMN basal pueden ser elegibles si el investigador las evalúa como leves a moderadas. Presencia de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses previos a la aleatorización.
• Hemorragia hereditaria o adquirida conocida (ej., trastornos de la coagulación) o tendencia trombótica, como hemofilia, coagulopatía, trombocitopenia, etc. Uso terapéutico actual de anticoagulantes orales o inyectables a dosis completas o agentes trombolíticos (se permite el uso profiláctico de aspirina en dosis bajas, etc.).
• Antecedentes de eventos trombóticos o embólicos dentro de los 6 meses previos al tratamiento, como accidente cerebrovascular (incluyendo ataque isquémico transitorio, hemorragia cerebral, infarto cerebral), embolia pulmonar, etc.
• Enfermedad cardíaca mal controlada o significativa, incluyendo: (1) Disfunción cardíaca ≥ Grado II según la clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA), o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50% en ecocardiografía; (2) Angina inestable; (3) Infarto de miocardio dentro de 1 año previo al inicio del tratamiento del estudio; (4) Arritmia supraventricular o ventricular clínicamente significativa que requiera tratamiento o intervención; (5) Intervalo QTc >450 ms (hombres) o >470 ms (mujeres).
• Hipertensión que no esté adecuadamente controlada con medicación antihipertensiva (PA sistólica ≥140 mmHg o PA diastólica ≥90 mmHg, basado en el promedio de ≥2 lecturas). Antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
• Enfermedad vascular mayor dentro de los 6 meses previos al tratamiento (ej., aneurisma aórtico que requiera reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente).
• Heridas graves, no cicatrizantes o dehiscentes, úlceras activas o fracturas óseas no consolidadas.
• Incapacidad para tragar tabletas, síndrome de malabsorción o cualquier condición que comprometa la absorción gastrointestinal.
• Infección grave dentro de las 4 semanas previas al tratamiento, incluyendo, pero no limitado a, hospitalización por infección, bacteriemia o complicaciones neumónicas graves. Antibióticos terapéuticos (orales o intravenosos) dentro de los 14 días previos a la aleatorización (se permite el uso profiláctico de antibióticos). Fiebre inexplicable ≥38,5°C dentro de los 7 días previos a la aleatorización, o recuento basal de glóbulos blancos >15×10⁹/L.
• Inmunodeficiencia congénita o adquirida conocida (ej., infección por VIH).
• Administración de vacunas atenuadas vivas dentro de los 28 días previos al tratamiento, o anticipación de necesidad de tales vacunas durante el período del estudio.
• Cualquier otra condición que, en el juicio del investigador, pueda afectar la interpretación de los resultados, comprometer la seguridad del paciente o llevar a la terminación prematura del estudio. Esto incluye abuso de alcohol o sustancias, otras enfermedades concurrentes graves (incluyendo trastornos psiquiátricos) que requieran tratamiento, anomalías graves de laboratorio o circunstancias sociales/familiares significativas.