Sintilimab in combinazione con il biosimilare del bevacizumab come trattamento adiuvante dopo la resezione del carcinoma epatocellulare rotto: uno studio prospettico, esplorativo, a braccio singolo (CLEAR-2)

Criteri di inclusione:

• I pazienti forniscono volontariamente il consenso informato scritto, con autorizzazione ottenuta dal paziente o dal rappresentante legale prima di qualsiasi procedura correlata al protocollo.
• Età ≥ 18 anni e ≤ 75 anni; sia femmine che maschi

• Rottura spontanea del tumore con emorragia confermata dall'imaging prima o durante l'intervento chirurgico, con diagnosi patologica postoperatoria di carcinoma epatocellulare (HCC).

  a) Per i casi in cui la rottura del tumore è un reperto incidentale durante l'intervento chirurgico, è richiesta una storia clinica di dolore addominale nelle due settimane precedenti l'intervento.

• Stadio CNLC I-II.
• Aver subito una resezione chirurgica curativa, con irrigazione intraoperatoria utilizzando ≥5000 mL di acqua distillata o soluzione fisiologica normale, margini chirurgici negativi confermati dalla patologia postoperatoria e raggiungimento di una risposta completa (CR) confermata dall'imaging entro 4-8 settimane dopo l'intervento.
• ECOG PS 0-1
• Child-Pugh A (punteggio ≤6).
• Aspettativa di vita ≥12 mesi

• I risultati degli esami di laboratorio ottenuti entro 3 giorni prima della prima dose devono soddisfare i seguenti criteri:

  1. Ematologici: (Ad eccezione dell'emoglobina, il paziente non deve aver ricevuto trasfusioni di sangue, fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF] o agenti ematopoietici entro 2 settimane prima dello screening.) i. Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 × 10⁹/L; ii. Conta piastrinica ≥75 × 10⁹/L; iii. Emoglobina ≥90 g/L.

  2. Biochimica sierica:

     i. Albumina sierica ≥30 g/L; ii. Bilirubina totale ≤1,5 × ULN; iii. ALT e AST ≤3 × ULN; iv. Creatinina sierica ≤1,5 × ULN, o clearance della creatinina >50 mL/min.

  3. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,2 o tempo di protrombina (PT) ≤2 secondi al di sopra del limite superiore del normale.
  4. Analisi delle urine: Proteine urinarie <2+. (Se le proteine urinarie sono ≥2+, può essere eseguito un test delle proteine urinarie delle 24 ore; i pazienti possono essere arruolati se le proteine urinarie delle 24 ore <1,0 g.)
• Per i pazienti con infezione da HBV (cioè, HBsAg-positivi), deve essere testato l'HBV DNA. I livelli di HBV DNA devono essere <2000 IU/mL (o <10⁴ copie/mL se il sito di studio riporta i risultati in copie/mL). I pazienti con HBV DNA ≥2000 IU/mL devono ricevere almeno 1 settimana di terapia antivirale prima della prima dose, utilizzando solo analoghi nucleos(t)idici come entecavir, tenofovir disoproxil fumarato o tenofovir alafenamide. I livelli di HBV DNA devono mostrare una riduzione ≥1-log (10 volte) prima dell'inizio del trattamento di studio. Tutti i pazienti infetti da HBV devono continuare la terapia antivirale per l'intero periodo di studio. I pazienti che sono HCV RNA-positivi devono ricevere un trattamento antivirale secondo le linee guida cliniche attuali.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza β-hCG negativo prima della prima dose. Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono acconsentire a utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

• Diagnosi patologica diversa dal carcinoma epatocellulare, inclusi colangiocarcinoma o carcinoma epatocolangiocarcinoma combinato.
• Lavaggio intraperitoneale intraoperatorio con agenti chemioterapici
• Classe Child-Pugh B o C
• ECOG PS > 1
• Imaging postoperatorio che conferma la presenza di metastasi extraepatiche, malattia residua o recidiva.
• Precedente terapia antitumorale sistemica, inclusa terapia mirata, immunoterapia, farmaci sperimentali o terapie locali come la TACE (è consentita la TAE preoperatoria per l'emostasi). Sono esclusi anche i pazienti che hanno ricevuto TACE adiuvante dopo la resezione.
• Ascite clinicamente sintomatica moderata o grave che richiede paracentesi terapeutica o drenaggio, o un punteggio di ascite di Child-Pugh >2 (è esclusa la presenza di ascite minima solo all'imaging, senza sintomi associati). Versamento pleurico o pericardico non controllato o da moderato a grande.
• Malattia polmonare interstiziale (ILD) attuale, o una storia di ILD che richiedeva trattamento con glucocorticoidi, o altre condizioni che potrebbero interferire con la diagnosi o la gestione della tossicità polmonare correlata all'immunità, inclusi fibrosi polmonare, polmonite organizzativa (ad esempio, bronchiolite obliterante), pneumoconiosi, polmonite da farmaci o polmonite idiopatica. Sono esclusi i pazienti con evidenza di polmonite attiva agli esami di tomografia computerizzata (TC) toracica di screening o con funzionalità polmonare gravemente compromessa. È consentita una storia di polmonite da radiazioni all'interno del campo di irradiazione. Tubercolosi attiva.
• Presenza di una malattia autoimmune attiva, o una storia di malattia autoimmune con potenziale di recidiva [inclusi, ma non limitati a, epatite autoimmune, polmonite, uveite, colite, ipofisite, vasculite, nefrite, ipertiroidismo, ipotiroidismo (i pazienti con ipotiroidismo controllato solo con terapia ormonale sostitutiva sono idonei)]. Sono idonei i pazienti con vitiligine, psoriasi o alopecia che non richiedono trattamento sistemico, o diabete di tipo I ben controllato con insulina, o asma infantile completamente risolta in età adulta senza alcun intervento. Sono esclusi i pazienti asmatici che richiedono broncodilatatori per intervento medico.
• Uso di agenti immunosoppressori o corticosteroidi sistemici a scopo immunosoppressivo (a dosi >10 mg/giorno di prednisone o equivalente) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento di studio. Sono consentiti corticosteroidi inalatori o topici e dosi di steroidi sostitutivi surrenali ≤10 mg/giorno di equivalente di prednisone, in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Storia di sanguinamento gastrointestinale entro 6 mesi prima del trattamento, o predisposizione definita al sanguinamento gastrointestinale, come varici esofagee/gastriche ad alto rischio o gravi, ulcera peptica attiva o test del sangue occulto fecale persistentemente positivo (a meno che un'endoscopia di follow-up escluda varici ad alto rischio). I pazienti con varici esofagee/gastriche identificate alla TC/RMN basale possono essere idonei se valutati dallo sperimentatore come da lievi a moderate. Presenza di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della randomizzazione.
• Emorragia ereditaria o acquisita nota (ad esempio, disturbi della coagulazione) o tendenza trombotica, come emofilia, coagulopatia, trombocitopenia, ecc. Uso terapeutico attuale di anticoagulanti orali o iniettabili a dose piena o agenti trombolitici (è consentito l'uso profilattico di aspirina a basso dosaggio, ecc.).
• Storia di eventi trombotici o embolici entro 6 mesi prima del trattamento, come accidente cerebrovascolare (incluso attacco ischemico transitorio, emorragia cerebrale, infarto cerebrale), embolia polmonare, ecc.
• Malattia cardiaca scarsamente controllata o significativa, inclusa: (1) Disfunzione cardiaca ≥ Grado II secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA), o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% all'ecocardiografia; (2) Angina instabile; (3) Infarto del miocardio entro 1 anno prima dell'inizio del trattamento di studio; (4) Aritmia sopraventricolare o ventricolare clinicamente significativa che richiede trattamento o intervento; (5) Intervallo QTc >450 ms (maschi) o >470 ms (femmine).
• Ipertensione non adeguatamente controllata con farmaci antipertensivi (pressione sistolica ≥140 mmHg o pressione diastolica ≥90 mmHg, basata sulla media di ≥2 letture). Storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva.
• Malattia vascolare maggiore entro 6 mesi prima del trattamento (ad esempio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica).
• Ferite gravi, non guarite o deiscenti, ulcere attive o fratture ossee non guarite.
• Incapacità di deglutire compresse, sindrome da malassorbimento o qualsiasi condizione che comprometta l'assorbimento gastrointestinale.
• Infezione grave entro 4 settimane prima del trattamento, inclusi, ma non limitati a, ricovero per infezione, batteriemia o complicanze polmonari gravi. Antibiotici terapeutici (orali o endovenosi) entro 14 giorni prima della randomizzazione (è consentito l'uso profilattico di antibiotici). Febbre inspiegabile ≥38,5°C entro 7 giorni prima della randomizzazione, o conta dei globuli bianchi basale >15×10⁹/L.
• Immunodeficienza congenita o acquisita nota (ad esempio, infezione da HIV).
• Somministrazione di vaccini vivi attenuati entro 28 giorni prima del trattamento, o anticipazione della necessità di tali vaccini durante il periodo di studio.
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa influenzare l'interpretazione dei risultati, compromettere la sicurezza del paziente o portare a una terminazione prematura dello studio. Ciò include abuso di alcol o sostanze, altre malattie concomitanti gravi (inclusi disturbi psichiatrici) che richiedono trattamento, gravi anomalie di laboratorio o circostanze sociali/familiari significative.