Sintilimab gecombineerd met Bevacizumab Biosimilar als adjuvante behandeling na resectie van geruptureerd hepatocellulair carcinoom: Een prospectieve, verkennende, single-arm studie (CLEAR-2)

Insluitingscriteria:

• Patiënten verlenen vrijwillig schriftelijke geïnformeerde toestemming, met autorisatie verkregen van de patiënt of wettelijke vertegenwoordiger vóór enige protocolgerelateerde procedures.
• Leeftijd ≥ 18 jaar en ≤ 75 jaar; zowel vrouwelijk als mannelijk.

• Spontane tumorruptuur met bloeding bevestigd door beeldvorming vóór of tijdens de operatie, met een postoperatieve pathologische diagnose van hepatocellular carcinoma (HCC).

  a) Voor gevallen waarbij tumorruptuur een toevalsbevinding is tijdens de operatie, is een klinische voorgeschiedenis van buikpijn binnen de twee weken voorafgaand aan de operatie vereist.

• CNLC Stadium I-II.
• Curatieve chirurgische resectie ondergaan, met intraoperatieve irrigatie met ≥5000 mL gedestilleerd water of normale zoutoplossing, bevestigde negatieve chirurgische marges op postoperatieve pathologie, en een volledige respons (CR) bereikt bevestigd door beeldvorming binnen 4-8 weken na de operatie.
• ECOG PS 0-1.
• Child-Pugh A (score ≤6).
• Levensverwachting ≥12 maanden.

• Laboratoriumtestresultaten verkregen binnen 3 dagen voor de eerste dosis moeten voldoen aan de volgende criteria:

  1. Hematologisch: (Met uitzondering van hemoglobine, mag de patiënt geen bloedtransfusie, granulocyt-koloniestimulerende factor [G-CSF] of hematopoëtische middelen hebben ontvangen binnen 2 weken voorafgaand aan screening.) i. Absolute neutrofielentelling ≥1,5 × 10⁹/L; ii. Bloedplaatjestelling ≥75 × 10⁹/L; iii. Hemoglobine ≥90 g/L.

  2. Serumbiochemie:

     i. Serumalbumine ≥30 g/L; ii. Totaal bilirubine ≤1,5 × BGN; iii. ALT en AST ≤3 × BGN; iv. Serumcreatinine ≤1,5 × BGN, of creatinineklaring >50 mL/min.

  3. Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,2 of protrombinetijd (PT) ≤2 seconden boven de bovengrens van normaal.
  4. Urineonderzoek: Eiwit in urine <2+. (Als eiwit in urine ≥2+ is, kan een 24-uurs urine-eiwittest worden uitgevoerd; patiënten kunnen worden geïncludeerd als 24-uurs urine-eiwit <1,0 g.)
• Voor patiënten met HBV-infectie (d.w.z. HBsAg-positief), moet HBV-DNA worden getest. HBV-DNA-niveaus moeten <2000 IU/mL zijn (of <10⁴ kopieën/mL als de studieplaats resultaten rapporteert in kopieën/mL). Patiënten met HBV-DNA ≥2000 IU/mL moeten ten minste 1 week antivirale therapie ontvangen vóór de eerste dosis, uitsluitend gebruikmakend van nucleos(t)ide-analogen zoals entecavir, tenofovir disoproxil fumarate of tenofovir alafenamide. HBV-DNA-niveaus moeten een ≥1-log (10-voudige) reductie tonen vóór de start van de studiebehandeling. Alle HBV-geïnfecteerde patiënten moeten antivirale therapie voortzetten gedurende de gehele studieperiode. Patiënten die HCV-RNA-positief zijn, moeten antivirale behandeling ontvangen volgens de huidige klinische richtlijnen.
• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve β-hCG-zwangerschapstest hebben vóór de eerste dosis. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd en mannelijke patiënten met partners in de vruchtbare leeftijd moeten instemmen met effectieve anticonceptie tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van het studiemedicijn.

Uitsluitingscriteria:

• Pathologische diagnose anders dan hepatocellular carcinoma, inclusief cholangiocarcinoom of gecombineerd hepatocellular-cholangiocarcinoom.
• Intraoperatieve intraperitoneale lavage met chemotherapeutische middelen.
• Child-Pugh klasse B of C.
• ECOG PS > 1.
• Postoperatieve beeldvorming die de aanwezigheid van extrahepatische metastase, restziekte of recidief bevestigt.
• Eerdere systemische antitumortherapie, inclusief doelgerichte therapie, immunotherapie, onderzoeksmedicijnen of lokale therapieën zoals TACE (preoperatieve TAE voor hemostase is toegestaan). Patiënten die adjuvante TACE na resectie ontvingen, worden ook uitgesloten.
• Klinisch symptomatische matige of ernstige ascites die therapeutische paracentese of drainage vereisen, of een Child-Pugh ascites score >2 (de aanwezigheid van minimale ascites alleen op beeldvorming, zonder bijbehorende symptomen, is uitgesloten). Ongecontroleerde of matige tot grote pleurale effusie of pericardiale effusie.
• Huidige interstitiële longziekte (ILD), of een voorgeschiedenis van ILD die behandeling met glucocorticoiden vereiste, of andere aandoeningen die de diagnose of behandeling van immuungerelateerde pulmonale toxiciteit kunnen verstoren, inclusief longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), pneumoconiose, geneesmiddel-geïnduceerde pneumonie of idiopathische pneumonie. Patiënten met bewijs van actieve pneumonie op screening thoraxcomputertomografie (CT)-scans of ernstig aangetaste longfunctie worden uitgesloten. Voorgeschiedenis van bestralingspneumonitis binnen het bestralingsveld is toegestaan. Actieve tuberculose.
• Aanwezigheid van een actieve auto-immuunziekte, of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte met mogelijkheid op recidief [inclusief, maar niet beperkt tot, auto-immuunhepatitis, pneumonitis, uveïtis, colitis, hypofysitis, vasculitis, nefritis, hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie (patiënten met hypothyreoïdie gecontroleerd alleen met hormoonvervangende therapie komen in aanmerking)]. Patiënten met vitiligo, psoriasis of alopecia die geen systemische behandeling vereisen, of goed gecontroleerde diabetes type I op insuline, of kinderastma dat volledig is opgelost in de volwassenheid zonder enige interventie komen in aanmerking. Astmapatiënten die bronchodilatatoren vereisen voor medische interventie worden uitgesloten.
• Gebruik van immunosuppressiva of systemische corticosteroïden voor immunosuppressieve doeleinden (in doseringen >10 mg/dag prednison of equivalent) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Geïnhaleerde of topische corticosteroïden, en bijniervervangende steroïddoseringen ≤10 mg/dag prednison-equivalent, zijn toegestaan bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte.
• Voorgeschiedenis van gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan behandeling, of definitieve aanleg voor gastro-intestinale bloeding, zoals hoog-risico of ernstige slokdarm/maagvarices, actieve peptische ulcera, of aanhoudend positieve fecaal occult bloedtest (tenzij follow-up endoscopie hoog-risico varices uitsluit). Patiënten met slokdarm/maagvarices geïdentificeerd op baseline CT/MRI kunnen in aanmerking komen als beoordeeld door de onderzoeker als mild tot matig. Aanwezigheid van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
• Bekende erfelijke of verworven bloeding (bijv. stollingsstoornissen) of trombose-neiging, zoals hemofilie, coagulopathie, trombocytopenie, enz. Huidig therapeutisch gebruik van volle dosis orale of injecteerbare anticoagulantia of trombolytica (profylactisch gebruik van lage dosis aspirine, enz., is toegestaan).
• Voorgeschiedenis van trombotische of embolische gebeurtenissen binnen 6 maanden voorafgaand aan behandeling, zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanval, cerebrale bloeding, herseninfarct), longembolie, enz.
• Slecht gecontroleerde of significante hartziekte, inclusief: (1) Hartdisfunctie ≥ Graad II volgens New York Heart Association (NYHA) classificatie, of linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) <50% op echocardiografie; (2) Onstabiele angina; (3) Myocardinfarct binnen 1 jaar voorafgaand aan de start van de studiebehandeling; (4) Klinisch significante supraventriculaire of ventriculaire aritmie die behandeling of interventie vereist; (5) QTc-interval >450 ms (mannen) of >470 ms (vrouwen).
• Hypertensie die niet adequaat wordt gecontroleerd met antihypertensiva (systolische bloeddruk ≥140 mmHg of diastolische bloeddruk ≥90 mmHg, gebaseerd op het gemiddelde van ≥2 metingen). Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.
• Grote vaatziekte binnen 6 maanden voorafgaand aan behandeling (bijv. aorta-aneurysma dat chirurgische reparatie vereist of recente perifere arteriële trombose).
• Ernstige, niet-genezende of opengebarsten wonden, actieve ulcera of niet-genezen botbreuken.
• Onvermogen om tabletten in te slikken, malabsorptiesyndroom, of elke aandoening die de gastro-intestinale absorptie compromitteert.
• Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan behandeling, inclusief, maar niet beperkt tot, ziekenhuisopname voor infectie, bacteriëmie of ernstige pneumonische complicaties. Therapeutische antibiotica (oraal of intraveneus) binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie (profylactisch antibioticagebruik is toegestaan). Onverklaarde koorts ≥38,5°C binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie, of baseline witte bloedcellentelling >15×10⁹/L.
• Bekende congenitale of verworven immunodeficiëntie (bijv. HIV-infectie).
• Toediening van levende verzwakte vaccins binnen 28 dagen voorafgaand aan behandeling, of anticipatie op behoefte aan dergelijke vaccins tijdens de studieperiode.
• Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de interpretatie van resultaten kan beïnvloeden, de veiligheid van de patiënt kan compromitteren of kan leiden tot voortijdige beëindiging van de studie. Dit omvat alcohol- of drugsgebruik, andere ernstige gelijktijdige ziekten (inclusief psychiatrische aandoeningen) die behandeling vereisen, ernstige laboratoriumafwijkingen of significante sociale/gezinsomstandigheden.