Синтилимаб в комбинации с биоаналогом бевацизумаба в качестве адъювантного лечения после резекции разорвавшейся гепатоцеллюлярной карциномы: проспективное, исследовательское, однорукавое исследование (CLEAR-2)

Критерии включения:

• Пациенты добровольно предоставляют письменное информированное согласие, с получением разрешения от пациента или законного представителя до любых процедур, связанных с протоколом.
• Возраст ≥ 18 лет и ≤ 75 лет; как женщины, так и мужчины.

• Спонтанный разрыв опухоли с кровоизлиянием, подтвержденный визуализацией до или во время операции, с послеоперационным патологическим диагнозом гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).

  а) Для случаев, когда разрыв опухоли является случайной находкой во время операции, требуется клинический анамнез абдоминальной боли в течение двух недель, предшествующих операции.

• Стадия CNLC I-II.
• Прошедшие радикальное хирургическое удаление, с интраоперационным промыванием с использованием ≥5000 мл дистиллированной воды или физиологического раствора, подтвержденными отрицательными хирургическими краями при послеоперационной патологии, и достижением полного ответа (ПО), подтвержденного визуализацией в течение 4-8 недель после операции.
• ECOG PS 0-1.
• Класс Child-Pugh A (балл ≤6).
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 месяцев.

• Результаты лабораторных исследований, полученные в течение 3 дней до первой дозы, должны соответствовать следующим критериям:

  1. Гематологические: (За исключением гемоглобина, пациент не должен получать переливание крови, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [Г-КСФ] или гемопоэтические агенты в течение 2 недель до скрининга.) i. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 × 10⁹/л; ii. Количество тромбоцитов ≥75 × 10⁹/л; iii. Гемоглобин ≥90 г/л.

  2. Биохимия сыворотки:

     i. Альбумин сыворотки ≥30 г/л; ii. Общий билирубин ≤1,5 × ВГН; iii. АЛТ и АСТ ≤3 × ВГН; iv. Креатинин сыворотки ≤1,5 × ВГН, или клиренс креатинина >50 мл/мин.

  3. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,2 или протромбиновое время (ПВ) ≤2 секунды выше верхней границы нормы.
  4. Анализ мочи: белок в моче <2+. (Если белок в моче ≥2+, может быть проведен 24-часовой тест на белок в моче; пациенты могут быть включены, если 24-часовой белок в моче <1,0 г.)
• Для пациентов с инфекцией ВГВ (т.е., HBsAg-положительных) должен быть проведен тест на ДНК ВГВ. Уровни ДНК ВГВ должны быть <2000 МЕ/мл (или <10⁴ копий/мл, если исследовательский центр сообщает результаты в копиях/мл). Пациенты с ДНК ВГВ ≥2000 МЕ/мл должны получить как минимум 1 неделю противовирусной терапии до первой дозы, используя только нуклеоз(т)идные аналоги, такие как энтекавир, тенофовира дизопроксил фумарат или тенофовира алафенамид. Уровни ДНК ВГВ должны показать снижение ≥1 логарифма (в 10 раз) до начала исследуемого лечения. Все пациенты, инфицированные ВГВ, должны продолжать противовирусную терапию на протяжении всего периода исследования. Пациенты, положительные на РНК ВГС, должны получать противовирусное лечение в соответствии с текущими клиническими рекомендациями.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность по β-ХГЧ до первой дозы. Женщины детородного возраста и мужчины с партнерами детородного возраста должны согласиться использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

Критерии исключения:

• Патологический диагноз, отличный от гепатоцеллюлярной карциномы, включая холангиокарциному или комбинированную гепатоцеллюлярно-холангиокарциному.
• Интраоперационное внутрибрюшинное промывание химиотерапевтическими агентами.
• Класс Child-Pugh B или C.
• ECOG PS > 1.
• Послеоперационная визуализация, подтверждающая наличие внепеченочных метастазов, остаточной болезни или рецидива.
• Предыдущая системная противоопухолевая терапия, включая таргетную терапию, иммунотерапию, исследуемые препараты или локальные методы лечения, такие как TACE (предоперационная TAE для гемостаза разрешена). Пациенты, получившие адъювантную TACE после резекции, также исключаются.
• Клинически симптоматический умеренный или тяжелый асцит, требующий терапевтического парацентеза или дренирования, или балл по асциту Child-Pugh >2 (наличие минимального асцита только на визуализации, без сопутствующих симптомов, исключается). Неконтролируемый или умеренный-большой плевральный выпот или перикардиальный выпот.
• Текущее интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), или история ИЗЛ, требующего лечения глюкокортикоидами, или другие состояния, которые могут мешать диагностике или лечению иммуно-опосредованной легочной токсичности, включая фиброз легких, организующую пневмонию (например, облитерирующий бронхиолит), пневмокониоз, лекарственную пневмонию или идиопатическую пневмонию. Пациенты с признаками активной пневмонии на скрининговых КТ грудной клетки или с тяжелым нарушением функции легких исключаются. История радиационного пневмонита в пределах поля облучения разрешена. Активный туберкулез.
• Наличие активного аутоиммунного заболевания или история аутоиммунного заболевания с потенциалом рецидива [включая, но не ограничиваясь, аутоиммунный гепатит, пневмонит, увеит, колит, гипофизит, васкулит, нефрит, гипертиреоз, гипотиреоз (пациенты с гипотиреозом, контролируемым только заместительной гормональной терапией, имеют право на участие)]. Пациенты с витилиго, псориазом или алопецией, не требующие системного лечения, или хорошо контролируемым диабетом 1 типа на инсулине, или детской астмой, полностью разрешившейся во взрослом возрасте без какого-либо вмешательства, имеют право на участие. Пациенты с астмой, требующие бронходилататоров для медицинского вмешательства, исключаются.
• Использование иммуносупрессивных агентов или системных кортикостероидов для иммуносупрессивных целей (в дозах >10 мг/день преднизона или эквивалента) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. Ингаляционные или местные кортикостероиды и заместительные дозы стероидов для надпочечников ≤10 мг/день эквивалента преднизона разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
• История желудочно-кишечного кровотечения в течение 6 месяцев до лечения, или определенная предрасположенность к желудочно-кишечным кровотечениям, такая как высокорисковые или тяжелые варикозные вены пищевода/желудка, активная язвенная болезнь или постоянно положительный тест на скрытую кровь в кале (если последующая эндоскопия не исключает высокорисковые варикозные вены). Пациенты с варикозными венами пищевода/желудка, выявленными на КТ/МРТ на исходном уровне, могут иметь право на участие, если оценены исследователем как легкие-умеренные. Наличие абдоминальной фистулы, желудочно-кишечной перфорации или внутрибрюшного абсцесса в течение 6 месяцев до рандомизации.
• Известная наследственная или приобретенная кровоточивость (например, коагулопатия) или тромботическая тенденция, такая как гемофилия, коагулопатия, тромбоцитопения и т.д. Текущее терапевтическое использование полных доз пероральных или инъекционных антикоагулянтов или тромболитических агентов (профилактическое использование низких доз аспирина и т.д. разрешено).
• История тромботических или эмболических событий в течение 6 месяцев до лечения, таких как цереброваскулярное событие (включая транзиторную ишемическую атаку, церебральное кровоизлияние, инфаркт мозга), легочная эмболия и т.д.
• Плохо контролируемое или значительное сердечное заболевание, включая: (1) Дисфункцию сердца ≥ II степени по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), или фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50% по эхокардиографии; (2) Нестабильную стенокардию; (3) Инфаркт миокарда в течение 1 года до начала исследуемого лечения; (4) Клинически значимую наджелудочковую или желудочковую аритмию, требующую лечения или вмешательства; (5) Интервал QTc >450 мс (мужчины) или >470 мс (женщины).
• Гипертензия, недостаточно контролируемая антигипертензивными препаратами (систолическое АД ≥140 мм рт. ст. или диастолическое АД ≥90 мм рт. ст., на основе среднего значения ≥2 измерений). История гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии.
• Тяжелое сосудистое заболевание в течение 6 месяцев до лечения (например, аневризма аорты, требующая хирургического ремонта, или недавний периферический артериальный тромбоз).
• Тяжелые, незаживающие или расходящиеся раны, активные язвы или незажившие переломы костей.
• Неспособность глотать таблетки, синдром мальабсорбции или любое состояние, нарушающее желудочно-кишечное всасывание.
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до лечения, включая, но не ограничиваясь, госпитализацию по поводу инфекции, бактериемию или тяжелые пневмонические осложнения. Терапевтические антибиотики (пероральные или внутривенные) в течение 14 дней до рандомизации (профилактическое использование антибиотиков разрешено). Необъяснимая лихорадка ≥38,5°C в течение 7 дней до рандомизации, или исходное количество лейкоцитов >15×10⁹/л.
• Известный врожденный или приобретенный иммунодефицит (например, ВИЧ-инфекция).
• Введение живых аттенуированных вакцин в течение 28 дней до лечения, или ожидание необходимости таких вакцин в течение периода исследования.
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может повлиять на интерпретацию результатов, поставить под угрозу безопасность пациента или привести к преждевременному прекращению исследования. Это включает злоупотребление алкоголем или психоактивными веществами, другие тяжелые сопутствующие заболевания (включая психические расстройства), требующие лечения, тяжелые лабораторные отклонения или значительные социальные/семейные обстоятельства.