Sintilimab kombineret med bevacizumab-biosimilar som adjuvans behandling efter resektion af ruptureret hepatocellulært karcinom: Et prospektivt, eksplorativt, enarmsstudie (CLEAR-2)

Inklusionskriterier:

• Patienterne giver frivilligt skriftligt informeret samtykke, med autorisation indhentet fra patienten eller juridisk repræsentant før nogen protokollrelaterede procedurer.
• Alder ≥ 18 år og ≤ 75 år; både kvinder og mænd

• Spontan tumorruptur med blødning bekræftet ved billeddiagnostik før eller under operation, med en postoperativ patologisk diagnose af hepatocellulært karcinom (HCC).

  a) For tilfælde hvor tumorruptur er et tilfældigt fund under operation, kræves en klinisk historie med mavesmerter inden for de to uger før operation.

• CNLC Stadium I-II.
• Har gennemgået kurativ kirurgisk resektion, med intraoperativ irrigation ved brug af ≥5000 mL destilleret vand eller normal saltvandsopløsning, bekræftede negative kirurgiske marginer på postoperativ patologi, og opnået en komplet respons (CR) bekræftet ved billeddiagnostik inden for 4-8 uger efter operation.
• ECOG PS 0-1
• Child-Pugh A (score ≤6).
• Forventet levetid ≥12 måneder

• Laboratorieprøveresultater indhentet inden for 3 dage før første dosis skal opfylde følgende kriterier:

  1. Hematologisk:(Undtagen for hæmoglobin, må patienten ikke have modtaget blodtransfusion, granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF] eller hæmatopoietiske midler inden for 2 uger før screening.) i. Absolut neutrofilantal ≥1,5 × 10⁹/L; ii. Trombocytantal ≥75 × 10⁹/L; iii. Hæmoglobin ≥90 g/L.

  2. Serumbiokemi:

     i. Serumalbumin ≥30 g/L; ii. Total bilirubin ≤1,5 × ØVN; iii. ALT og AST ≤3 × ØVN; iv. Serumkreatinin ≤1,5 × ØVN, eller kreatininclearance >50 mL/min.

  3. International normaliseret ratio (INR) ≤1,2 eller protrombintid (PT) ≤2 sekunder over øvre normalgrænse.
  4. Urinanalyse:Urinprotein <2+.(Hvis urinprotein er ≥2+, kan en 24-timers urinproteintest udføres; patienter kan inkluderes hvis 24-timers urinprotein <1,0 g.)
• For patienter med HBV-infektion (dvs. HBsAg-positiv), skal HBV DNA testes. HBV DNA-niveauer skal være <2000 IU/mL (eller <10⁴ kopier/mL hvis undersøgelsesstedet rapporterer resultater i kopier/mL). Patienter med HBV DNA ≥2000 IU/mL skal modtage mindst 1 uges antiviral terapi før første dosis, kun ved brug af nukleos(t)idanaloger såsom entecavir, tenofovirdisoproxilfumarat eller tenofoviralafenamid. HBV DNA-niveauer skal vise et ≥1-log (10-fold) fald før start på undersøgelsesbehandling. Alle HBV-infekterede patienter skal fortsætte antiviral terapi gennem hele undersøgelsesperioden. Patienter som er HCV RNA-positive skal modtage antiviral behandling i henhold til aktuelle kliniske retningslinjer.
• Kvindelige patienter i den fertile alder skal have en negativ β-hCG graviditetstest før første dosis. Kvindelige patienter i den fertile alder og mandlige patienter med partnere i den fertile alder skal acceptere at anvende effektiv prævention under behandling og i 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

Eksklusionskriterier:

• Patologisk diagnose andet end hepatocellulært karcinom, inklusive kolangiokarcinom eller kombineret hepatocellulært-kolangiokarcinom.
• Intraoperativ intraperitoneal lavage med kemoterapeutiske midler
• Child-Pugh klasse B eller C
• ECOG PS > 1
• Postoperativ billeddiagnostik bekræfter tilstedeværelse af ekstrahepatisk metastase, residual sygdom eller recidiv.
• Tidligere systemisk antikancerbehandling, inklusive målrettet terapi, immunterapi, undersøgelsesmedicin eller lokale terapier såsom TACE (præoperativ TAE til hæmostase er tilladt). Patienter som modtog adjuvant TACE efter resektion er også ekskluderet.
• Klinisk symptomatisk moderat eller svær ascites der kræver terapeutisk paracentese eller drainage, eller en Child-Pugh ascites score >2 (tilstedeværelse af minimal ascites kun på billeddiagnostik, uden associerede symptomer, er ekskluderet). Ukontrolleret eller moderat-til-stor pleural effusion eller perikardial effusion.
• Nuværende interstitiel lungesygdom (ILD), eller en historie med ILD der krævede glukokortikoidbehandling, eller andre tilstande der kan forstyrre diagnosticering eller håndtering af immunrelateret pulmonal toksicitet, inklusive lungefibrose, organiserende pneumoni (f.eks. bronchiolitis obliterans), pneumokoniose, lægemiddelinduceret pneumoni eller idiopatisk pneumoni. Patienter med tegn på aktiv pneumoni på screening brystcomputertomografi (CT) scanninger eller alvorligt nedsat lungefunktion er ekskluderet. Historie med strålingspneumonitis inden for strålingsfeltet er tilladt. Aktiv tuberkulose.
• Tilstedeværelse af en aktiv autoimmun sygdom, eller en historie med autoimmun sygdom med potentiale for recidiv [inklusive, men ikke begrænset til, autoimmun hepatitis, pneumonitis, uveitis, colitis, hypofysitis, vaskulitis, nefritis, hyperthyreose, hypotyreose (patienter med hypotyreose kontrolleret kun med hormonerstatningsterapi er berettigede)]. Patienter med vitiligo, psoriasis eller alopeci der ikke kræver systemisk behandling, eller velkontrolleret type 1 diabetes på insulin, eller barndomsastma der er helt opløst i voksenalderen uden nogen intervention er berettigede. Astmatiske patienter der kræver bronkodilatorer til medicinsk intervention er ekskluderet.
• Brug af immundæmpende midler eller systemiske kortikosteroider til immundæmpende formål (i doser >10 mg/dag prednison eller ækvivalent) inden for 2 uger før start på undersøgelsesbehandling. Inhalerede eller topiske kortikosteroider, og adrenal erstatningssteroid doser ≤10 mg/dag prednisonækvivalent, er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
• Historie med gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før behandling, eller bestemt disposition til gastrointestinal blødning, såsom højrisiko eller svær esophageal/mave varicer, aktiv peptisk ulcersygdom, eller vedvarende positiv okkult blodtest (medmindre opfølgende endoskopi udelukker højrisiko varicer). Patienter med esophageal/mave varicer identificeret på baseline CT/MRI kan være berettigede hvis vurderet af undersøgeren som mild til moderat. Tilstedeværelse af abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inden for 6 måneder før randomisering.
• Kendt arvelig eller erhvervet blødning (f.eks. koagulationsforstyrrelser) eller trombotisk tendens, såsom hæmofili, koagulopati, trombocytopeni, etc. Nuværende terapeutisk brug af fuld dosis orale eller injicerbare antikoagulantia eller trombolytiske midler (profylaktisk brug af lav dosis aspirin, etc., er tilladt).
• Historie med trombotiske eller emboliske hændelser inden for 6 måneder før behandling, såsom cerebrovaskulær ulykke (inklusive transient iskæmisk anfald, cerebral blødning, cerebral infarkt), lungeemboli, etc.
• Dårligt kontrolleret eller signifikant hjertesygdom, inklusive: (1) Hjertefunktionsnedsættelse ≥ Grad II ifølge New York Heart Association (NYHA) klassifikation, eller venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) <50% på ekokardiografi; (2) Ustabil angina; (3) Myokardieinfarkt inden for 1 år før start på undersøgelsesbehandling; (4) Klinisk signifikant supraventrikulær eller ventrikulær arytmi der kræver behandling eller intervention; (5) QTc interval >450 ms (mænd) eller >470 ms (kvinder).
• Hypertension der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med antihypertensiv medicin (systolisk BT ≥140 mmHg eller diastolisk BT ≥90 mmHg, baseret på gennemsnittet af ≥2 aflæsninger). Historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
• Større kar-sygdom inden for 6 måneder før behandling (f.eks. aortaaneurisme der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose).
• Svære, ikke-helede eller dehiscerende sår, aktive ulcerationer eller uhelede knoglebrud.
• Uevne til at synke tabletter, malabsorptionssyndrom eller enhver tilstand der kompromitterer gastrointestinal absorption.
• Svær infektion inden for 4 uger før behandling, inklusive, men ikke begrænset til, indlæggelse for infektion, bakteriemi eller svære pneumoniske komplikationer. Terapeutiske antibiotika (orale eller intravenøse) inden for 14 dage før randomisering (profylaktisk antibiotikabrug er tilladt). Uforklarlig feber ≥38,5°C inden for 7 dage før randomisering, eller baseline hvide blodcelleantal >15×10⁹/L.
• Kendt medfødt eller erhvervet immundefekt (f.eks. HIV-infektion).
• Administration af levende svækkede vacciner inden for 28 dage før behandling, eller forventning om behov for sådanne vacciner i undersøgelsesperioden.
• Enhver anden tilstand der, efter undersøgerens skøn, kan påvirke fortolkningen af resultater, kompromittere patientens sikkerhed, eller føre til for tidlig undersøgelsesafslutning. Dette inkluderer alkohol- eller stofmisbrug, andre svære samtidige sygdomme (inklusive psykiatriske lidelser) der kræver behandling, svære laboratorieabnormaliteter eller signifikante sociale/familieforhold.