Proximod, selektiivinen sfingosiini-1-fosfaattireseptori 1 -modulaattori potilailla, joilla on keskivaikeasta vaikeaan aktiiviseen reumaan: kaksoissokko, satunnaistettu, lumelääkekontrolloitu vaiheen 2 koe. (PROXIMA)

Inkluusio-kriteerit:

1. Potilaat iältään 18–70 vuotta
2. Diagnosoitu nivelreuma (RA) vähintään 3 kuukautta seulontaa ennen vuoden 2010 American College of Rheumatology-European League Against Rheumatism -luokituskriteerien mukaisesti.
3. Aktiivinen nivelreuma, joka määritellään vähintään 6 turvotuneena nivelenä (perustuen 66 nivelten laskentaan) ja vähintään 6 kipeänä nivelenä (perustuen 68 nivelten laskentaan) seulonnassa ja perusarvoissa.
4. Korkeaherkkyys-CRP-pitoisuudet normaaliarvon ylärajan (ULN) mukaiset tai sitä suuremmat tai punasolujen sedimentaatio (ESR) > ULN.
5. Riittämätön vaste vähintään yhdelle csDMARD:lle, määriteltynä kohtalaisesta korkeaan tautiaktiivisuuteen (DAS28 >3.2, CDAI>2.8, SDAI>3.3).

(1) Potilaat, jotka ovat saaneet MTX-hoitoa vähintään 12 viikkoa ennen perusarvoja, ilman muutoksia MTX-annoksessa (10–25 mg/viikko) vähintään 4 viikkoa ennen perusarvoja. Niille, jotka eivät siedä annosta ≥10 mg/viikko, voidaan käyttää annosta ≥7,5 mg/viikko.

(2) Potilaiden on lopetettava kaikki csDMARD:t (lukuun ottamatta MTX:ää) ja niitä ei saa käyttää tutkimusjakson aikana. ① Minosykliini, penisilliamiini, sulfasalasiini, hydroksiklorokiini, klorokiini, atsatiopriini, kultat, syklofosfamidi, takrolimuusi, syklosporiini, Tripterygium wilfordii jne., otettuna ≥4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta. ② Leflunomidille, jota on käytetty ≥12 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta, voidaan käyttää kolestyraminia (8 g, kolme kertaa päivässä 11 päivän ajan) tai aktivoitua hiiltä (50 g joka 6. tunti 24 tunnin ajan) lääkkeen poistamiseksi. Lisäksi poistolääkkeiden on lopetettava vähintään 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta. ③ Muiden lääkkeiden on lopetettava vähintään 5 lääkkeen puoliintumisaikaa tai ≥4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta (kumpi on pidempi).

(3) Potilaat, jotka ovat käyttäneet MTX:ää, ovat lopettaneet MTX:n vähintään 4 viikkoa. 6. Biologisille aineille, kuten: infliksimabi: Lopeta lääke 8 viikkoa ennen ensimmäistä annosta; etanersepti ja tosilisumab: lopeta lääke 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta; adalimumabi, sertolisumab, golimumabi ja abatasepti: lopeta lääke 10 viikkoa; rituksimabi: lopeta lääke 6 kuukautta ennen ensimmäistä annosta.

7. Synnyttämiskykyiset naispotilaat ja miespotilaat suostuvat käyttämään tehokasta ehkäisyä vähintään 6 kuukautta viimeisen Proximod-annoksen jälkeen.

8. Allekirjoittaa tietoon perustuvan suostumuksen kliiniseen tutkimukseen, halukkuus noudattaa tutkimuksen seurunta-aikataulua ja muita tutkimusprotokollan vaatimuksia.

Ekskluusio-kriteerit:

1. Allerginen mille tahansa Proximodin osalle. 2. Luokka IV nivelreuman globaalin toiminnallisen tilan luokituksen mukaan tai pyörätuoliin/sänkyyn sidottu.

3. Potilaat, jotka käyttävät jotakin seuraavista hoidoista tai lääkkeistä.

1. Nivelensisäinen tai muu injektoitava kortikosteroidi 4 viikkoa ennen seulontaa
2. Potilaat, jotka saavat päivittäistä kortikosteroidihoidota annoksella >10 mg/päivä tai joiden annos on ollut epävakaa neljän viikon aikana ennen inkluusiota. Jos glukokortikoidit on lopetettu, niiden tulisi olla lopetettu vähintään 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta.
3. Ne, jotka käyttävät ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä (lukuun ottamatta parasetamolia) ja joiden annos ei ole ollut vakaa 4 viikon aikana ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta, tai ne, jotka eivät voi jatkaa lääkkeen ottamista alkuperäisellä vakaalla annoksella kokeen aikana. Jos lääkkeen ottaminen on lopetettu, lääkkeen ottaminen on lopetettava vähintään 2 päivää tai 5 puoliintumisaikaa (kumpi on pidempi) ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta.
4. Potilaat, jotka ovat saaneet Iguratimodi-, interferoni- (kuten Roferon, Intron A, Rebetron jne.) tai vahvan immunosuppressiivisen tai immunomodulatorisen vaikutuksen tunnetuilla lääkkeillä (mukaan lukien total Glucosides of Paeony, Tripterygium wilfordii Hook.f, mykofenolaattimofetiili, syklosporiini, takrolimuusi, atsatiopriini, 6-merkaptopuriini jne.) tai teknetium [99Tc] metyleenidifosfonaatti-injektiohoidon 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta.
5. Opioidien käyttö 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta.
6. Suun kautta otettavat perinteiset kiinalaiset lääkkeet nivelreuman ja muiden tulehdussairauksien hoitoon 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta.
7. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet integriini Alpha V -vasta-aineita tai soludepletiohoitoa 3 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta tai 5 puoliintumisaikaa (kumpi on pidempi).
8. Saaneet JAK-estäjiä ja/tai S1P-agonisteja 5 puoliintumisaikaa tai 2 viikkoa (kumpi on pidempi).
9. Lääkkeiden käyttö, jotka vuorovaikuttavat tutkimuslääkkeen kanssa 4 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa (kumpi on pidempi).
10. Koehenkilö on saanut eläviä rokotteita tai eläviä heikennettyjä rokotteita 4 viikkoa.
11. Alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö, tai alkoholin tai huumeiden väärinkäyttöhistoria 6 kuukautta ennen randomisointia.
12. Potilaat, jotka ovat osallistuneet mihin tahansa lääke- tai lääketutkimusvälineiden interventiivisiin kliinisiin kokeisiin viimeisen kolmen kuukauden aikana.

4. Historia tai todiste jostakin seuraavista sairauksista:

1. Ne, joilla on mikä tahansa systeeminen tulehdussairaus/sairaushistoria nivelreuman lisäksi (lukuun ottamatta toissijaista Sjögrenin oireyhtymää), mukaan lukien mutta ei rajoittuen tulehdukselliseen suolistosairauteen (mukaan lukien Crohnin tauti ja haavainen paksusuolen tulehdus), psoriattinen artriitti, vaskuliitti, kihti, systeeminen lupus erythematosus, aksiaalinen spondyloartriitti (mukaan lukien ankyloiva spondyliitti ja ei-radiografinen aksiaalinen spondyloartriitti), reaktioartriitti, sklerodermia, polymyosiitti, dermatomyosiitti, fibromyalgia (tällä hetkellä aktiivisilla oireilla), Feltyn oireyhtymä.
2. Lymphoproliferatiivisten sairauksien historia tai erilaisia merkkejä tai oireita, jotka saattavat viitata lymphoproliferatiivisiin sairauksiin.
3. Koehenkilöllä on historia millä tahansa aktiivisesta pahanlaatuisesta kasvaimesta tai pahanlaatuisesta kasvaimesta 5 vuoden aikana ennen seulontakäyntiä, lukuun ottamatta ihon squamous- tai basalisolukarsinoomaa, kohdunkaulan in situ -karsinoomaa tai rinnan kanavan in situ -karsinoomaa, jotka on hoidettu ja joita pidetään parantuneina.
4. Ne, joilla on toistuva vyöruusu (≥2 jaksoa), levittynyt vyöruusu tai levittynyt herpes simplex, tai ne, joilla on vyöruusu- tai herpes simplex -historia 2 kuukautta ennen randomisointia, tai potilaat, joilla on riskitekijöitä, eivät sovellu osallistumaan.
5. Potilaat, joilla on aktiivinen tuberkuloosi röntgenkuvauksessa ja positiiviset tulokset tuberkuloosille (T-SPOT.TB-testi tai TB-IGRA)
6. Pohjan kuvaus ja optinen koherenssitomografia osoittavat poikkeavia ja kliinisesti merkittäviä löydöksiä.
7. Perinnölliset tai hankitut immunopuutostilat, mukaan lukien immunoglobuliinin puutos.
8. Vakavat hematologiset sairaudet (esim. aplastinen anemia, myelodysplastiset oireyhtymät) tai sairaudet, jotka aiheuttavat hemolyysiä tai punasolujen vähenemistä (esim. malaria, hemolyyttinen anemia)
9. Mielenterveys- tai neurologiset sairaudet, haluttomuus/kyvyttömyys kommunikoida tai kyvyttömyys ymmärtää tutkimusvaatimuksia/tehdä yhteistyötä tutkimusryhmän kanssa
10. 400 ml tai enemmän verenluovutus viimeisen 3 kuukauden aikana tai verensiirtojen saanti
11. Aktiiviset infektiot (esim. krooninen pyelonefriitti, bronkiektasia, osteomyeliitti; pois lukien kynsisienen infektio), joita tutkija pitää sopimattomina; suuret infektiojakso, jotka vaativat suun kautta tai laskimonsisäisiä anti-infektiivisia lääkkeitä 14 päivää ennen perusarvoja; tai syvän infektion historia (esim. absessi, osteomyeliitti) 52 viikkoa ennen perusarvoja
12. Hallitsemattomat sairaudet, kuten diabetes, hyperlipidemia, hypertensio, munuaissairaudet, maksasairaudet, vakavat kardiovaskulaariset ja cerebrovaskulaariset sairaudet (kuten sydämen vajaatoiminta [NYHA III tai IV], epävakaa angina pectoris, aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus, sydäninfarkti jne.), hengityselinsairaudet, vakavat krooniset gastrointestinaaliset sairaudet (kuten aktiivinen tai toistuva mahahaava) tai ne, jotka ovat käyneet läpi hoitoja, jotka saattavat vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen (kuten gastrointestinaalinen leikkaus) eivätkä sovellu osallistumaan tutkimukseen.
13. Potilaat, jotka ovat käyneet läpi suuren leikkauksen 4 viikkoa ennen osallistumista; tai joilla on odotettavissa suuri leikkaus osallistumisen jälkeen; tai joilla on krooninen kipu, joka vaikuttaa tutkimuksen arviointeihin; tai joilla on elinsiirtohistoria 5. Seulonnassa on poikkeavia tuloksia, jotka täyttävät seuraavat kriteerit (lääketieteellistä tukihoidosta [esim. valkosolujen määrää nostavat lääkeaineet, anemialääkkeet, maksansuojalääke, verensiirto jne.] ei saa antaa 2 viikkoa ennen seulontaa):

1) Hemoglobiini < 90,0 g/L. 2) Valkosolujen määrä < 2,5×10⁹/L. 3) Absoluuttinen neutrofiilimäärä < 1,5×10⁹/L. 4) Lymphocytopenia (absoluuttinen lymfosyyttimäärä < 0,750×10⁹/L). 5) Trombosyyttimäärä < 100×10⁹/L. 6) Alaniamiinitransferaasi (ALT) tai aspartaattiamiinitransferaasi (AST), kokonaisbilirubiini (T-BIL) > 2×normaaliarvon yläraja (ULN).

7) eGFR < 60 ml/min/1,73 m². 8) Potilaat, joilla on positiivinen HBsAg. Potilaat, joilla on positiivinen anti-HBc-vasta-aine ja HBV-DNA-polymeraasiketjureaktio (PCR) havaittavuusalan yläpuolella; Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti C -vasta-aine ja hepatiitti C RNA PCR havaittavuusalan yläpuolella; tai positiivinen Treponema pallidum -vasta-aine (TP Ab); tai positiivinen HIV-testi.

6. Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat tai ne, jotka suunnittelevat raskaaksi tulemista tai imettämistä tutkimusjakson aikana tai 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen.

7. Muut tekijät, jotka saattavat vaikuttaa tämän tutkimuksen toteuttamiseen tai sen tulosten arviointiin.