Proximod, un modulador selectivo del receptor 1 de esfingosina-1-fosfato en pacientes con artritis reumatoide activa moderada a grave: un ensayo de fase 2 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. (PROXIMA)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes de 18 a 70 años.
2. Diagnóstico de artritis reumatoide (AR) según los criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología-Liga Europea contra el Reumatismo de 2010 al menos 3 meses antes de la selección.
3. Presentar AR activa definida por ≥ 6 articulaciones inflamadas (basado en recuento de 66 articulaciones) y ≥ 6 articulaciones dolorosas (basado en recuento de 68 articulaciones) en la selección y línea base.
4. Concentraciones de PCR de alta sensibilidad iguales o superiores al límite superior del valor normal (LSN) o velocidad de sedimentación globular (VSG) > LSN.
5. Presentar respuesta inadecuada a ≥ 1 FARMEcs, definida por actividad moderada a alta de la enfermedad (DAS28 >3.2, CDAI>2.8, SDAI>3.3).

(1) Pacientes que recibieron tratamiento con MTX durante al menos 12 semanas antes de la línea base, sin cambios en la dosis de MTX (10-25 mg/semana) durante al menos 4 semanas antes de la línea base. Para aquellos que no toleren una dosis de ≥10 mg/semana, se puede utilizar una dosis de ≥7.5 mg/semana.

(2) Los pacientes deben suspender todos los FARMEcs (excepto MTX) y no deben utilizarlos durante el período de estudio. ① Minociclina, penicilamina, sulfasalazina, hidroxicloroquina, cloroquina, azatioprina, preparados de oro, ciclofosfamida, tacrolimus, ciclosporina, Tripterygium wilfordii, etc., tomados ≥4 semanas antes de la primera administración del fármaco en investigación. ② Para leflunomida utilizada ≥12 semanas antes de la primera administración del fármaco en estudio, se puede utilizar colestiramina (8 g, tres veces al día durante 11 días) o carbón activado (50 g cada 6 horas durante 24 horas) para la eliminación del fármaco. Además, los fármacos de eliminación deben suspenderse al menos 2 semanas antes de la primera administración del fármaco en estudio. ③ Otros medicamentos deben suspenderse al menos 5 semividas del fármaco o ≥ 4 semanas antes de la primera dosis (lo que sea más largo).

(3) Pacientes que han utilizado MTX, suspendieron MTX durante al menos 4 semanas. 6. Para agentes biológicos, como: infliximab: suspender el fármaco 8 semanas antes de la primera dosis; etanercept y tocilizumab: suspender el fármaco 4 semanas antes de la primera dosis; adalimumab, certolizumab, golimumab y abatacept: suspender el fármaco 10 semanas; rituximab: suspender el fármaco 6 meses antes de la primera dosis.

7. Pacientes femeninas en edad fértil y pacientes masculinos deben acordar utilizar un método anticonceptivo efectivo hasta al menos 6 meses después de la última dosis de Proximod.

8. Firmar un consentimiento informado para el estudio clínico, disposición a cumplir con el calendario de seguimiento del estudio y otros requisitos del protocolo del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Alérgico a cualquier componente de proximod. 2. Clase IV según la Clasificación del Estado Funcional Global en Artritis Reumatoide o en silla de ruedas/encamado.

3. Pacientes que estén utilizando uno de los siguientes tratamientos o medicamentos.

1. Un corticoide intraarticular u otro corticoide inyectable dentro de las 4 semanas previas a la Selección.
2. Pacientes que reciben tratamiento diario con corticoides a una dosis > 10 mg/día o con una dosis inestable dentro de las cuatro semanas antes de la inclusión. Si los glucocorticoides han sido suspendidos, deben suspenderse durante al menos 2 semanas antes de la primera administración del fármaco en estudio.
3. Aquellos que estén utilizando antiinflamatorios no esteroideos (excepto paracetamol) y cuya dosis no haya sido estable dentro de las 4 semanas antes de la primera administración del fármaco en estudio, o aquellos que no puedan continuar tomando el fármaco a la dosis estable original durante el ensayo. Si han dejado de tomar el fármaco, necesitan suspenderlo durante al menos 2 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera administración del fármaco en estudio.
4. Pacientes que han recibido tratamiento con Iguratimod, interferón (como Roferon, Intron A, Rebetron, etc.), fármacos conocidos por tener efectos inmunosupresores o inmunomoduladores fuertes (incluyendo glucósidos totales de peonía, Tripterygium wilfordii Hook.f, micofenolato mofetilo, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, 6-mercaptopurina, etc.), o inyección de tecnecio [99Tc] metileno difosfonato dentro de las 4 semanas antes de la primera administración del fármaco en estudio.
5. Uso de opioides dentro de las 4 semanas antes de la primera administración del fármaco en estudio.
6. Medicamentos tradicionales chinos orales para el tratamiento de AR y otras enfermedades inflamatorias dentro de las 4 semanas antes de la primera administración del fármaco en estudio.
7. Sujetos que han recibido anticuerpos de integrina Alfa V o terapia de depleción celular dentro de los 3 meses antes de la primera administración del fármaco en estudio o dentro de 5 semividas (lo que sea más largo).
8. Recibieron inhibidores de JAK y/o agonistas de S1P dentro de 5 semividas o dentro de 2 semanas (lo que sea más largo).
9. Uso de medicamentos que interactúen con el fármaco en estudio dentro de 4 semanas o dentro de 5 semividas (lo que sea más largo).
10. El sujeto ha recibido vacunas vivas o vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas.
11. Abuso de alcohol o drogas, o hay antecedentes de abuso de alcohol o drogas dentro de los 6 meses antes de la aleatorización.
12. Pacientes que han participado en cualquier ensayo clínico intervencionista de fármacos o dispositivos médicos dentro de los últimos tres meses.

4. Antecedentes o evidencia de cualquiera de las siguientes enfermedades:

1. Aquellos con cualquier enfermedad inflamatoria sistémica/antecedentes médicos distintos a la AR (excepto síndrome de Sjögren secundario), incluyendo pero no limitado a enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), artritis psoriásica, vasculitis, gota, lupus eritematoso sistémico, espondiloartritis axial (incluyendo espondilitis anquilosante y espondiloartritis axial no radiográfica), artritis reactiva, esclerodermia, polimiositis, dermatomiositis, fibromialgia (con síntomas actualmente activos), síndrome de Felty.
2. Antecedentes de enfermedades linfoproliferativas, o varios signos o síntomas que puedan indicar enfermedades linfoproliferativas.
3. El sujeto tiene antecedentes de cualquier tumor maligno activo o tumor maligno dentro de los 5 años antes de la visita de selección, excepto carcinoma escamoso o basocelular de piel, carcinoma in situ de cuello uterino, o carcinoma ductal in situ de mama que haya sido tratado y considerado curado.
4. Aquellos con antecedentes de herpes zóster recurrente (≥2 episodios), herpes zóster diseminado, o herpes simple diseminado, o aquellos con antecedentes de herpes zóster o herpes simple dentro de los 2 meses antes de la aleatorización, o pacientes con factores de riesgo no son aptos para participar.
5. Pacientes con tuberculosis activa indicada por examen de rayos X de tórax y resultados positivos para TB (prueba T-SPOT.TB o TB-IGRA).
6. La fotografía de fondo de ojo y la tomografía de coherencia óptica muestran hallazgos anormales y clínicamente significativos.
7. Enfermedades de inmunodeficiencia heredadas o adquiridas, incluyendo deficiencia de inmunoglobulinas.
8. Enfermedades hematológicas graves (ej., anemia aplásica, síndromes mielodisplásicos) o enfermedades que causan hemólisis o reducción de glóbulos rojos (ej., malaria, anemia hemolítica).
9. Enfermedades mentales o neurológicas, falta de voluntad/incapacidad para comunicarse, o incapacidad para comprender los requisitos del estudio/cooperar con el equipo de investigación.
10. Donación de 400 mL o más de sangre dentro de los últimos 3 meses, o recepción de transfusiones de sangre.
11. Infecciones activas (ej., pielonefritis crónica, bronquiectasias, osteomielitis; excluyendo infección fúngica del lecho ungueal) consideradas no aptas por el investigador; episodios mayores de infección que requieran antiinfecciosos orales/intravenosos dentro de los 14 días previos a la línea base; o antecedentes de infección profunda (ej., absceso, osteomielitis) dentro de las 52 semanas antes de la línea base.
12. Enfermedades no controladas, como diabetes, hiperlipidemia, hipertensión, enfermedades renales, enfermedades hepáticas, enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves (como insuficiencia cardíaca [NYHA III o IV], angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, infarto de miocardio, etc.), enfermedades respiratorias, enfermedades gastrointestinales crónicas graves (como úlceras pépticas activas o recurrentes), o aquellos que se hayan sometido a tratamientos que puedan afectar la absorción del fármaco (como cirugía gastrointestinal) y no sean aptos para participar en el estudio.
13. Pacientes que se hayan sometido a cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al reclutamiento; o se espera que se sometan a cirugía mayor después del reclutamiento; o tienen dolor crónico que afecta las evaluaciones del estudio; o tienen antecedentes de trasplante de órganos 5. Durante la selección, hay cualquier resultado anormal que cumpla los siguientes criterios (no se permite tratamiento médico de apoyo [ej., agentes farmacéuticos que aumentan el recuento de glóbulos blancos, fármacos para anemia, hepatoprotector, transfusión de sangre, etc.] dentro de las 2 semanas antes de la selección):

1) Hemoglobina < 90.0 g/L. 2) Recuento de glóbulos blancos < 2.5×10⁹/L. 3) Recuento absoluto de neutrófilos < 1.5×10⁹/L. 4) Linfocitopenia (recuento absoluto de linfocitos < 0.750×10⁹/L). 5) Recuento de plaquetas < 100×10⁹/L. 6) Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST), bilirrubina total (T-BIL) > 2×límite superior de lo normal (LSN).

7) TFGe de <60 mL/min/1.73 m². 8) Pacientes positivos para HBsAg. Pacientes que son positivos para anticuerpo anti-HBc y PCR de ADN del VHB por encima del límite inferior de detección; Pacientes que son positivos para anticuerpo de Hepatitis C y la PCR de ARN de hepatitis C por encima del límite inferior de detección; o positivos para anticuerpo de Treponema pallidum (TP Ab); o prueba positiva para VIH.

6. Pacientes femeninas que están embarazadas o en período de lactancia, o aquellas que planean embarazarse o amamantar durante el período de estudio o dentro de los 6 meses después de la última dosis.

7. Otros factores que puedan afectar la realización de este estudio o la evaluación de sus resultados.